核受体亚科 1，H 组，成员 3；NR1H3
肝脏 X 受体，α
LX受体，α；LXRA
HGNC 批准的基因符号：NR1H3
细胞遗传学定位：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:47,248,300-47,269,033（来自 NCBI）
▼ 说明
肝脏X受体LXRA和LXRB（NR1H2；600380），形成核受体超家族的一个亚家族，是巨噬细胞功能的关键调节因子，控制参与脂质稳态和炎症的转录程序。诱导型 LXRA 在肝脏、肾上腺、肠道、脂肪组织、巨噬细胞、肺和肾脏中高表达，而 LXRB 则普遍表达。配体激活的LXRs与类视黄醇X受体形成专性异二聚体（RXRs; 参见180245）并调节含有LXR反应元件的靶基因的表达（Korf等人总结，2009）。
▼ 克隆与表达
视黄酸通过与核激素受体（例如RARA；180240）。为了激活转录，这些受体结合靶基因调控区域内的特定位点，称为激素反应元件。Willy等人（1995）通过用RARA cDNA探针筛选人肝脏cDNA文库，鉴定出编码核受体超家族孤儿成员NR1H3或LXRA的cDNA。预测的 447 个氨基酸的 LXRA 蛋白包含一个 DNA 结合域和一个推定的配体结合域；这些结构域的氨基酸序列与 NR1H2 的氨基酸序列有 77% 相同。Northern 印迹分析显示 1.9 kb LXRA 转录物在肝脏、肾脏和肠道等代谢器官中强表达。在小鼠中，Northern 印迹分析在胚胎第 13.5 天检测到低水平的 Lxra 表达，并在分娩过程中持续增加。
▼ 基因功能
Willy等人（1995）为LXRA/RXRA（180245）异二聚体鉴定了一个独特的类维生素A反应元件，称为LXR反应元件（LXRE），它由2个简并的共有六联序列的简并拷贝组成，间隔4个核苷酸。LXRA 在体内与 RXRA 特异性相互作用，形成功能性异二聚体，其中 RXRA 是配体结合子单元。Willy等（1995）发现LXRA介导的基因激活仅由某些类维生素A诱导，包括9-顺式视黄酸（9cRA）。他们得出的结论是，LXRA 是一种组织特异性辅因子，允许 RXRA 作为有效的 9cRA 受体发挥作用，具有独特的靶基因特异性。Willy等人（1995）指出LXRA定义了一种新型的类维生素A反应系统。
在旨在了解 RXR 激活对胆固醇平衡的影响的一系列精心设计的实验中，Repa 等人（2000）用 rexinoid LG268 治疗动物。用rexinoid治疗的动物表现出胆固醇平衡的显着变化，包括抑制胆固醇吸收和抑制胆汁酸合成。受体选择性激动剂的研究表明，氧甾醇受体（LXR）和胆汁酸受体 FXR（603826）是 RXR 异二聚体伙伴，通过调节反向胆固醇转运蛋白 ABC1（ABCA1; 600046），以及胆汁酸合成的限速酶CYP7A1。这些 RXR 异二聚体通过控制外周组织的反向胆固醇转运、肝脏中的胆汁酸合成以及肠道中的胆固醇吸收，充当胆固醇稳态的关键调节剂。RXR/LXR 异二聚体的激活通过上调小肠中 ABC1 的表达来抑制胆固醇吸收。RXR/FXR 异二聚体的激活会抑制 CYP7A1 表达和胆汁酸产生，导致胆固醇溶解和吸收失败。研究表明，RXR/FXR介导的CYP7A1抑制作用优于RXR/LXR介导的CYP7A1诱导作用，这解释了为什么rexinoid抑制而不是激活CYP7A1（Lu et al., 2000）。LXR 信号通路的激活导致外周细胞（包括巨噬细胞）中 ABC1 的上调，从而流出游离胆固醇，通过高密度脂蛋白转运回肝脏，在肝脏中，通过 LXR 介导的 CYP7A1 表达增加转化为胆汁酸。在胆汁酸池增加的情况下，胆汁胆固醇的分泌通常会导致胆固醇的重吸收增强；然而，随着 ABC1 表达的增加和胆固醇回流回管腔，胆固醇吸收以及胆固醇和胆汁酸的净排泄减少。因此，Rexinoids 提供了一类用于治疗胆固醇升高的新型药物。
LXR 活性对于生理脂质代谢和转运至关重要。Tangirala 等人（2002）将 LXR 信号通路与心血管疾病的发病机制联系起来。骨髓移植用于选择性消除动脉粥样硬化小鼠模型中巨噬细胞 LXR 的表达。结果表明 LXR 是动脉粥样硬化形成的内源性抑制剂。此外，骨髓来源细胞中LXR活性的消除模仿了丹吉尔病（205400）（一种人类高密度脂蛋白缺乏症）的许多方面，包括胆固醇转运蛋白表达的异常调节、巨噬细胞中的脂质积累、脾肿大和动脉粥样硬化加剧。这些结果将 LXR 确定为心血管疾病治疗干预的靶标。
巨噬细胞在脂质代谢和炎症中发挥重要作用，并且是动脉粥样硬化发病机制的核心。肝脏X受体（LXR）是脂质诱导基因表达的既定介质。在对培养细胞和小鼠的研究中，Joseph等人（2003）证明LXRs及其配体是巨噬细胞炎症基因表达的负调节因子。脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞的转录谱揭示了参与脂质代谢和先天免疫反应的基因的相互 LXR 依赖性调节。体外，LXR配体抑制诱导型一氧化氮合酶（163730）、环氧合酶（COX）-2（600262）、白细胞介素6（IL6）等炎症介质的表达；147620）响应细菌感染或LPS刺激。在体内，LXR 激动剂可减少接触性皮炎模型中的炎症，并抑制动脉粥样硬化小鼠主动脉中的炎症基因表达。这些发现表明，LXR 是炎症基因表达的脂质依赖性调节剂，可能有助于连接巨噬细胞中的脂质代谢和免疫功能。
Mitro et al.（2007）表明，葡萄糖结合并刺激LXR（一种协调肝脏脂质代谢的核受体）的转录活性。D-葡萄糖和 D-葡萄糖-6-磷酸是 LXR-α 和 LXR-β 的直接激动剂。葡萄糖在肝脏中预期的生理浓度下激活 LXR，并诱导 LXR 靶基因的表达，其功效与已知的 LXR 配体氧甾醇相似。禁食小鼠的肝脏和肠道中需要 LXR 表达的胆固醇稳态基因上调，表明葡萄糖是一种内源性 LXR 配体。Mitro等人（2007）得出结论，他们的结果确定LXR是整合肝脏葡萄糖代谢和脂肪酸合成的转录开关。
Zelcer等人（2009）证明甾醇反应性核肝X受体（LXR）不仅通过促进胆固醇外流而且通过抑制LDL摄取来帮助维持胆固醇稳态。LXR抑制LDL受体（LDLR；IDOL（MYLIP；606945）转录诱导途径 610082），一种E3泛素连接酶，可触发LDLR在其胞质结构域上泛素化，从而靶向其降解。LXR配体以组织选择性方式降低了体内LDLR蛋白水平，而LXR敲除则增加了LDLR蛋白水平。肝细胞中的 IDOL 敲除增加了 LDLR 蛋白水平并促进了 LDL 摄取。相反，Zelcer et al.（2009）发现腺病毒介导的小鼠肝脏中IDOL的表达促进了LDLR的降解并升高了血浆LDL水平。Zelcer et al.（2009）得出结论，LXR-IDOL-LDLR 轴定义了甾醇反应元件结合蛋白的补充途径，用于胆固醇摄取的甾醇调节。
Cui等人（2011）使用Lxra和Lxrb双敲除小鼠和Lxr激动剂观察到实验性自身免疫性脑脊髓炎的Lxr依赖性改善。Lxr 过度表达减少，而 Lxr 缺乏则促进细胞因子驱动的 Th17 细胞体外分化和极化。小鼠中，Srebp1（SREBF1; Lxr激活后，Il17（603149）启动子上的E框元件（184756）被募集到Il17（603149）启动子上的E框元件上，并与Ahr（600253）相互作用以抑制Il17转录活性。人类细胞中的 LXR 激活还抑制 Th17 细胞分化，促进 SREBP1 表达，并降低 AHR 表达。突变和免疫共沉淀分析表明，小鼠 Ahr 的假定活性位点结构域和小鼠 Srebp1 的 N 端酸性区域对于 Ahr-Srebp1 相互作用至关重要。Cui et al.（2011）得出结论，LXR的下游靶标SREBP1拮抗AHR以抑制Th17细胞生成和自身免疫。
高胆固醇血症是雌激素受体（ER；133430）阳性乳腺癌，与肿瘤对内分泌治疗的反应降低有关。Nelson et al.（2013）表明，27-羟基胆固醇（27HC）是胆固醇的主要代谢产物，也是ER和LXR配体，在乳腺癌模型中增加ER依赖性生长和LXR依赖性转移。胆固醇对肿瘤病理学的影响需要细胞色素 P450 氧化酶 CYP27A1（606530）将其转化为 27HC，并且通过 CYP27A1 抑制剂治疗减弱。在人类乳腺癌样本中，CYP27A1 表达水平与肿瘤分级相关。在高级肿瘤中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞均表现出该酶的高表达水平。因此，Nelson等人（2013）得出结论，降低循环胆固醇水平或干扰其向27HC的转化可能是预防和/或治疗乳腺癌的有效策略。
Martinez等（2014）通过宫内营养不良建立了宫内生长受限（IUGR）模型。这些小鼠随着年龄的增长出现肥胖和葡萄糖不耐症。引人注目的是，雄性 IUGR 小鼠的后代也出现了葡萄糖不耐受。Martinez et al.（2014）表明，F1 雄性子宫内营养不良影响了 F2 小鼠肝脏中脂肪生成基因的表达，部分原因是 Lxra 表达的改变。反过来，Lxra 表达归因于其 5-prime-UTR 的 DNA 甲基化改变。Martinez 等人（2014）在其祖先 F1 雄性的精子中发现了相同的表观遗传特征。Martinez等（2014）得出结论，子宫内营养不良会导致生殖细胞（F1）的表观遗传修饰，随后在F2的体细胞中遗传和维持，从而影响后代的健康和疾病风险。
▼ 动物模型
Peet等人（1998）证明，缺乏氧甾醇受体LXRA的小鼠失去了对饮食胆固醇正常反应的能力，并且无法耐受超过其从头合成的胆固醇。当喂食含有胆固醇的饮食时，Lxra -/- 小鼠无法诱导编码胆固醇 7-α-羟化酶（CYP7A1；CYP7A1；118455），胆汁酸合成的限速酶。这种缺陷与肝脏中大量胆固醇的快速积累有关，最终导致肝功能受损。Lxra -/- 小鼠中其他几个关键脂质代谢基因的调节也发生了改变。Peet等人（1998）的结果证明了甾醇代谢存在具有生理意义的前馈调节途径，并确立了LXRA作为膳食胆固醇主要传感器的作用。
Repa等人（2002）提出了肝脏X受体直接控制ATP结合框甾醇转运蛋白Abca1（600046）、Abcg5（605459）和Abcg8（605460）的证据。在喂食胆固醇或其他 Lxr 激动剂的正常小鼠中，Abcg5/g8 和 Abca1 的肝脏和空肠染色强度增加。胆固醇喂养导致 Lxrb 缺失小鼠中 Abcg5 和 Abcg8 的上调，但在 Lxra 缺失或双敲除小鼠中则不然，这表明在该模型中，Lxra 是 Abcg5/g8 甾醇上调所必需的。在大鼠肝癌细胞系中，Abcg5/g8 基因的 Lxr 依赖性转录具有放线菌酮抗性，表明这些基因直接受肝脏 X 受体调节。
Joseph等人（2002）证明非甾体Lxr激动剂GW3965在两种不同的小鼠模型中具有有效的抗动脉粥样硬化活性：Ldlr -/- 小鼠（606945）和ApoE -/- 小鼠（107741）。
Joseph等人（2003）证明LXR激动剂可以减轻接触性皮炎模型中的炎症，并抑制动脉粥样硬化小鼠主动脉中炎症基因的表达；这些和其他发现表明，LXR 是炎症基因表达的脂质依赖性调节剂，可能有助于将巨噬细胞中的脂质代谢和免疫功能联系起来。
Yang等人（2004）在Abcg5/Abcg8缺陷小鼠中证明，植物甾醇的积累扰乱了肾上腺中的胆固醇稳态，其胆固醇含量降低了91%。尽管胆固醇水平非常低，但胆固醇合成或脂蛋白受体表达没有代偿性增加。在接受依折麦布治疗的小鼠中，肾上腺胆固醇水平恢复到接近正常水平，依折麦布可以阻止植物甾醇的吸收。在培养的肾上腺细胞中，豆甾醇而非谷甾醇抑制SREBP2（600481）加工并减少胆固醇合成；在基于细胞的报告基因检测中，豆甾醇还能激活肝脏 X 受体。Yang等人（2004）得出结论，选定的膳食植物甾醇通过影响脂质代谢的2个关键调节途径来破坏胆固醇稳态。
巨噬细胞通过先天免疫和适应性免疫在微生物杀灭中发挥直接作用，并且它们通过释放趋化因子和细胞因子等免疫调节剂来协调炎症反应。Joseph等（2004）发现，同时缺乏Lxra和Lxrb（Lxr-null）的小鼠对单核细胞增生李斯特菌（LM）的感染高度敏感，且呈剂量依赖性。此外，他们还确定 Lxra 缺陷小鼠比 Lxrb 缺陷小鼠更容易受到影响。与野生型小鼠相比，Lxr 缺失和 Lxra -/- 小鼠的细菌负荷高出 2 个对数，并且 Lxr 缺失小鼠肝脏中的中性粒细胞脓肿增加。血浆细胞因子和趋化因子介质分析表明，除Il6和Il12p70外，炎症介质没有显着变化（见161560）。微阵列分析和实时RT-PCR表明，突变小鼠对LM感染的反应最显着的差异是抗凋亡因子Sp-α（CD5L；602592），以及较小程度上的 Marco（604870），两者都是清道夫受体富含半胱氨酸重复序列家族的成员。在 Lxra -/- 巨噬细胞中，Sp-α 的表达受到 LXR 配体的严重影响，但在 Lxrb -/- 巨噬细胞中则不然，并且 Sp-α 启动子优先被 Lxra 激活。相反，LM感染后Lxr缺失小鼠的Cd14（158120）和Cd68（153634）表达增加。用 LM 或志贺氏菌感染巨噬细胞，但不感染细胞外细菌，通过 NOD 强烈诱导 Lxra 表达，但不诱导 Lxrb 表达（参见 CARD4；605980）信号通路。流式细胞术和 TUNEL 分析表明，与野生型巨噬细胞相比，Lxr 缺失巨噬细胞的细胞凋亡增加。Joseph等人（2004）得出结论，在LM和细胞内病原体感染的情况下，LXR活性及其对Sp-α的调节可促进巨噬细胞的存活和抗菌功能。
Morello等人（2005）在表达小鼠肾素（179820）的细胞系中证明LXRA和LXRB都可以与肾素启动子结合并调节肾素转录。cAMP 增加 LXRA 活性，但降低 LXRB 活性。在小鼠肾脏中，原位杂交研究表明肾素和 LXRA 在肾小球旁细胞中共定位，并且在小鼠模型中，肾素-血管紧张素（参见 106150）激活与 LXRA 与肾素启动子的结合增加相关。在 Lxra 缺失小鼠中，肾上腺素能刺激引发的肾素升高被消除；与对照组相比，未经治疗的 Lxrb 缺失小鼠的肾脏肾素 mRNA 水平降低。Lxra/Lxrb 缺失小鼠表现出基础肾素降低和肾上腺素能反应减弱的组合表型。Morello等（2005）得出结论，LXRA和LXRB通过直接与肾素启动子相互作用来调节体内肾素表达，并且cAMP/LXRA信号通路是肾上腺素能控制肾素-血管紧张素系统所必需的。
Cummins et al.（2006）证明，在慢性饮食应激下，Lxra/Lxrb双无效小鼠的肾上腺会积累游离胆固醇，而野生型小鼠则维持胆固醇稳态。在基线时，Lxra/Lxrb 双无效小鼠表现出 Abca1 显着下降和 Star（600617）表达的去抑制，导致胆固醇流出净减少和类固醇生成增加。在用地塞米松预处理以预防急性应激反应的Lxra/Lxrb双无效小鼠中，高皮质酮血症、胆固醇酯积累和肾上腺肿大的表型是Lxra而非Lxrb损失所特有的。蛋白质印迹分析显示，经 LXR 和 RXR 激动剂处理的人和小鼠肾上腺细胞中 STAR 的表达增加。Lxra 激活刺激 Star 表达是通过 Lxra/Rxra 异二聚体与 老鼠 Star 启动子中的 LXR 响应元件（LRE）结合介导的。Cummins et al.（2006）提出，LXRA 提供了一个限制游离胆固醇水平的安全阀，作为肾上腺的基本保护机制。
Bradley等（2007）制备了Lxra-null/Apoe-null小鼠，观察到外周组织中胆固醇极度积累，全身胆固醇负荷急剧增加，并加速动脉粥样硬化，这表明巨噬细胞中Lxr通路激活水平在高胆固醇血症的情况下，Lxrb 和内源性配体无法维持稳态。然而，用高效合成的 Lxr 激动剂 GW3965 治疗 Lxra 缺失/Apoe 缺失小鼠，可以改善胆固醇超载表型并减少动脉粥样硬化。Bradley et al.（2007）得出结论，在高胆固醇血症的情况下，LXRA 在维持外周胆固醇稳态方面具有重要作用。
Bensinger et al.（2008）使用缺乏Lxra或Lxrb的小鼠表明，T细胞激活触发了氧甾醇代谢酶Sult2b1（604125）的诱导，抑制了胆固醇转运的Lxr途径，并促进了胆固醇的Srebp2途径合成。在有丝分裂原激活 T 细胞期间，Lxr 连接会抑制增殖，但缺乏 Lxrb 的小鼠的细胞具有增殖优势。缺乏 Abcg1（603076）的淋巴细胞在 Lxr 激动剂存在下不受抑制，表明 ABCG1 转运甾醇是 LXR 激动剂介导的抑制所必需的。缺乏 Lxrb 的小鼠表现出淋巴组织增生，并对抗原攻击的反应增强。Bensinger et al.（2008）得出结论，分裂T细胞中的细胞胆固醇水平在一定程度上是通过LXR和SREBP转录程序的相互调节来维持的，并且LXR信号传导是调节细胞增殖和免疫的代谢检查点。
采用RT-PCR分析Cd11c（ITGAX; Korf等人（2009）在气管内感染结核分枝杆菌的小鼠的肺和肺泡细胞中检测到Lxra和Lxrb及其靶基因Apoe和Abca1以及Pparg（601487）和Srebp1的表达增加（151510）阳性肺和肺泡细胞。缺乏Lxra或Lxra和Lxrb两者的小鼠，但不是仅缺乏Lxrb的小鼠，在细菌负荷以及肉芽肿病变的大小和数量方面比野生型小鼠更容易受到感染。双敲除小鼠未能产生早期中性粒细胞反应，并且 Cd11c 细胞炎症因子表达失调。在受感染小鼠的肺部也发现 Th1 和 Th17 功能减弱，但 Th2 功能没有减弱。使用 Lxr 激动剂治疗可使细菌负荷减少 10 倍，并增强 Th1 和 Th17 功能。Korf et al.（2009）得出结论，中性粒细胞-IL17轴依赖于LXR信号传导，对于抵抗结核分枝杆菌感染很重要。
