NOGGIN; NOG
NOGGIN, 拇指, 同源词
HGNC 批准的基因符号：NOG
细胞遗传学定位：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:56,593,699-56,595,611（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Valenzuela 等人（1995）利用爪蟾头蛋白 cDNA，从胎盘基因组和颞叶皮层 cDNA 文库中克隆了全长人类基因组和 cDNA NOG 克隆。他们还从大脑 cDNA 文库中克隆了部分大鼠 NOG cDNA。人类 NOG 编码推导的 232 个氨基酸的蛋白质，与非洲爪蟾蛋白质具有 81% 的序列同一性。在蛋白质活性测定中，人类 NOG 似乎在早期胚胎发生过程中具有爪蟾头蛋白的诱导作用。成年大鼠组织的 Northern 印迹分析显示，在中枢神经系统的大部分部位有主要表达，其中在嗅球的二尖瓣和簇状细胞以及小脑的浦肯野细胞中表达尤其高。在周围神经和非神经组织中发现低水平或不可检测的水平；在后一种组织中，在肺、骨骼肌和皮肤中发现了可检测水平。
▼ 基因结构
Rudnik-Schoneborn et al.（2010）指出NOG基因含有单个外显子。
▼ 测绘
Valenzuela et al.（1995）利用荧光原位杂交发现NOG基因定位于染色体17q22。两侧近端联合指骨（SYM1A; 185800）和多发性骨连接综合征（SYNS1; 186500）已知对应到同一区域。Kong等人（1999）进行了辐射杂交作图，将NOG置于遗传标记D17S790和D17S794之间。因此，NOG 是 SYM1 和 SYNS1 的主要候选基因，并引发了突变研究。
▼ 生化特征
晶体结构
Groppe et al.（2002）报道了与BMP7（112267）结合的拮抗剂noggin的晶体结构，表明noggin通过阻断I型和II型受体结合表位的分子界面来抑制BMP信号传导。头蛋白位点特异性变体的 BMP 结合亲和力与鸡肢发育中骨形成和细胞凋亡的变化相关，表明头蛋白通过将其配体隔离在非活性复合物中来发挥功能。noggin 的支架包含一个类似于 BMP 的胱氨酸（半胱氨酸的氧化形式）结拓扑。因此，Groppe et al.（2002）得出结论，配体和拮抗剂似乎是从共同的祖先基因进化而来的。
▼ 基因功能
发育中的肢芽的骨骼是由软骨细胞凝结和软骨内骨化形成的。胚胎后生长在骨骼末端的生长板处继续。一系列归纳事件决定了各个肢体骨骼元素的大小和形状。骨形态发生蛋白（BMP）家族的许多生长因子与肢体生长和形态有关。关节在最初的软骨凝结后形成，并且首先通过细胞密度的增加在组织学上被识别。随后是细胞死亡和空化。生长/分化因子-5（GDF5；601146）是 BMP 家族的一个不同成员，通过其在预期关节中的表达及其对“短足”小鼠突变的破坏而与关节规范有关。GDF5，也称为软骨源性形态发生蛋白-1，在多种软骨发育不良中存在突变，例如 Grebe 型软骨发育不良（200700）和 Hunter-Thompson 型顶体发育不良（201250）以及 C 型短指畸形（201250）。 113100）。Brunet et al.（1998）表明，老鼠头蛋白基因的表达对于骨骼的正常发育至关重要。BMP 活性不仅通过基因表达和蛋白质加工来调节，还通过与头蛋白和脊索蛋白（603475）等拮抗剂的相互作用来调节。noggin-null 小鼠体内过多的 BMP 活性会导致软骨过多并且无法启动关节形成。与许多 BMP 一样，鼠头蛋白在浓缩软骨和未成熟软骨细胞中表达。在没有头蛋白拮抗作用的情况下，过量的 BMP 活性可能会增强细胞向软骨的募集，从而导致生长板过大。软骨细胞也难以抵抗关节诱导的位置线索。noggin 基因最初被发现是大脑和神经发育的重要因素。基因敲除小鼠的四肢粗短、连续，爪子上缺乏关节，还有一系列致命的其他发育缺陷。该基因因在大脑和神经系统中的作用研究中发现注射了该基因 mRNA 的青蛙胚胎会长出异常大的头部而得名。在发育中的青蛙中，头蛋白也模仿斯佩曼组织者的活动，它可以将背侧组织从腹侧组织中分离出来。
Tucker等人（1998）在小鼠的一系列表达研究中证明BMP4激活Msx1（142983）的表达，导致门牙发育。BMP4抑制标记假定磨牙的Barx1（603260）的表达，并限制胚胎第10天近端假定磨牙间充质的表达。600483）刺激Barx1表达。当早期发育中的 BMP4 信号传导被外源 noggin 蛋白抑制时，异位 Barx1 表达导致牙齿身份从门牙转变为臼齿。
Gazzerro 等人（1998）检测了 22 日龄胎鼠颅骨中富含成骨细胞的细胞培养物中头蛋白和脊索蛋白的表达。BMP2（112261）引起头蛋白mRNA和多肽水平呈时间和剂量依赖性增加。BMP2 对 noggin 转录物的影响取决于蛋白质合成，但与 DNA 合成无关。BMP2 增加了头蛋白的转录率。BMP4、BMP6（112266）和TGF-β-1（190180）增加大鼠颅盖细胞noggin mRNA，但碱性成纤维细胞生长因子-2（FGF2; 134920）、血小板衍生生长因子-β（PDGFB；190040）、胰岛素样生长因子-1（IGF1；147440）没有。Noggin 降低了 BMP 对大鼠颅盖细胞 DNA 和胶原蛋白合成以及碱性磷酸酶活性的刺激作用。作者得出结论，BMP 在成骨细胞中诱导 noggin 转录，这是限制 BMP 在成骨细胞中作用的可能机制。
肺、牙齿和毛囊等不同器官的形态发生是由上皮干细胞层的向下生长启动的。在毛囊形态发生过程中，干细胞通过改变其极性和细胞间接触来形成这种芽结构。Jamora et al.（2003）表明这个过程是通过同时接收2个外部信号来实现的：一个WNT蛋白（WNT3A；606359）稳定β-catenin（116806），骨形态发生蛋白抑制剂（noggin）产生Lef1（153245）。β-连环蛋白结合并激活 Lef1 转录复合物，该复合物似乎通过下调编码 E-钙粘蛋白（192090）的基因而发挥异常作用，E-钙粘蛋白是极性和细胞间粘附的重要组成部分。当任一信号缺失时，功能性 Lef1 复合物就不会形成，E-钙粘蛋白下调和卵泡形态发生也会受到损害。在果蝇中，E-钙粘蛋白可以影响细胞分裂平面和细胞骨架动力学。与这一观点一致的是，Jamora 等人（2003）表明，E-钙粘蛋白水平的强制升高会阻碍内陷和卵泡产生。Jamora 等人（2003）得出的结论是，他们的发现揭示了一个复杂的分子程序，该程序将 2 个细胞外信号传导途径与核转录因子的形成联系起来，该核转录因子作用于靶基因以重塑细胞连接并允许卵泡形成。
Warren等人（2003）证明，noggin在出生后在专利缝合间质中表达，但在融合颅缝间质中不表达，并且noggin表达受到FGF2（134920）和综合征FGFR信号传导的抑制。Warren et al.（2003）研究了Apert（S252W；176943.0010）和克鲁宗（见C342Y；176943.0001） 硬脑膜细胞和成骨细胞培养物中头蛋白产生的 Fgfr2 功能获得性突变综合征。Apert 和 Crouzon 综合征 Fgfr2 突变体均显着下调矢状硬脑膜中头蛋白的产生。Apert 和 Crouzon Fgfr2 构建体还下调了颅骨成骨细胞中 Bmp4（112262）诱导的 noggin 表达。由于 Apert 和 Crouzon 综合征 Fgfr 功能获得性突变均促进病理性缝线融合，Warren 等人（2003）得出结论，他们的发现提供了小鼠模型和与综合征性 Fgfr 相关的功能获得性 Fgfr 突变之间的重要联系。介导的颅缝早闭。Warren等人（2003）也表明noggin的强制表达可以维持小鼠后额缝的通畅。他们认为，由于异位头蛋白表达阻止了小鼠后额缝的融合，因此有可能利用治疗性头蛋白来控制出生后骨骼发育。
Winkler et al.（2004）发现人类硬化素（SOST；605740）在体外与noggin直接相互作用。硬化素-头蛋白相互作用中和了任一蛋白结合和抑制 BMP6 的能力，从而允许 BMP6 在 小鼠骨肉瘤细胞系中发挥促有丝分裂活性。大鼠骨肉瘤细胞系硬化蛋白的免疫沉淀表明，内源性大鼠硬化蛋白与 Bmp2、Bmp5（112265）和 noggin 形成复合物。
▼ 分子遗传学
近端交感器发育和多发性骨性连接综合征 1
Kong et al.（1999）在不相关的家族中发现了 5 个显性的人类 NOG 突变（SYM1A；SYM1A；185800）以及父母未受影响的患者的新发突变。他们还在一个分离多发性骨连接综合征的家系中发现了显性NOG突变（SYNS1；186500）；SYM1和SYNS1都以多关节融合为主要特征。所有 7 个 NOG 突变都改变了进化上保守的氨基酸残基。研究结果证实，NOG 对于关节形成至关重要，并表明骨骼发生过程中 NOG 的需求在物种之间以及物种内特定骨骼元素之间存在差异。之前已经通过编码 TGF-β 超家族成员的 GDF5（601146）观察到杂合突变引起的人类和小鼠表型差异。这促使Gong等人（1999）确定类似的差异是否是由TGF-β家族成员拮抗剂NOG的杂合突变引起的。
Marcelino et al.（2001）研究了引起SYNS的W217G突变（602991.0003）以及引起SYM1的P223L突变（602991.0004）和G189C（602991.0005）突变对头蛋白结构和功能的影响。在瞬时转染的 COS-7 细胞中，SYNS1 突变被废除，而 SYM1 突变则减少了功能性头蛋白二聚体的分泌。突变头蛋白与野生型头蛋白的共表达，类似于杂合状态，不干扰野生型头蛋白的分泌。这些数据表明，人类致病突变是亚等位基因，会减少功能性二聚体头蛋白的分泌。作者得出结论，头蛋白在关节形成过程中具有物种特异性和关节特异性的剂量依赖性作用。
Rudnik-Schoneborn等人（2010）在一对患有多发性骨性联结综合征和过度生长的德国父子中鉴定出NOG基因中错义突变（602991.0019）的杂合性。Rudnik-Schoneborn等人（2010）指出，实验证据表明抑制noggin可能会加速成骨（Wan等人，2007），这可以解释该家族的加速生长表型。
跗骨-腕关节联合综合征
Dixon et al.（2001）在NOG中鉴定出3种不同的错义突变，这些突变导致跗骨-腕骨联合综合征（TCC；TCC；186570）。其中两个突变与之前报道的导致近端交感的突变相同。
拇指和脚趾宽阔的镫骨强直
Brown et al.（2002）在2个常染色体显性镫骨强直、拇指和脚趾宽、远视和骨骼异常（184460）但无并指征的家系中发现了NOG基因的截短突变。第一个家庭是意大利血统，患有传导性听力损失，是作为常染色体显性遗传且完全外显的。每个受影响的个体都被认为患有非综合征性耳硬化症，但进一步研究发现患有先天性镫骨强直综合征，包括远视、半圆柱形鼻子、宽拇指和大脚趾以及其他轻微骨骼异常。第二个家族是Milunsky et al.（1999）报道的。
Hirshoren 等人（2008）在一名被诊断患有 Teunissen-Cremers 综合征的 22 岁德系犹太裔女性中发现了 NOG 基因（602991.0012）中的错义突变，该突变先前在近端交感神经症（185800）和 B2 型患者中发现过短指（611377）。谱系分析显示，7 位患有听力损失和骨骼异常的家庭成员以常染色体显性遗传方式分离。
B2 型短指畸形
大多数短指B型（BDB；参见113000），手指和脚趾的特征性末端缺陷是由ROR2（602337）杂合截短突变引起的。在 ROR2 阴性 BDB 患者的亚组中，临床上定义为另外发生近端指骨连接和腕骨骨联结（BDB2；Lehmann等人（2007）在BMP拮抗剂NOG中鉴定出6个不同的错义突变（例如P35A，602991.0017）。与之前描述的 NOG 功能丧失突变相比，NOG 会导致一系列与异常关节形成相关的疾病，但没有 BDB，新发现的 BDB 突变并不表明功能的重大丧失，正如自由计算所表明的那样。模拟NOG-GDF5（601146）复合物的结合能和微团培养系统的功能分析。相反，它们可能以微妙的方式改变 NOG 与 BMP 和 GDF 结合的能力，从而扰乱 BMP 信号传导的复杂平衡。在 BDB 的这种表型亚型中观察到的组合特征证明了 BMP 和 ROR2 信号传导之间的功能联系，并支持了之前的发现，即 ROR2 通过在细胞表面形成受体异聚复合物对 BMP 受体途径产生调节作用。
桡尺骨联结
126例散发性非综合征性桡尺骨性骨联结（RUS；RUS；Yang et al.（2019）对179300）和11个家族的NOG和GDF5（601146）基因进行了测序，这是负责人类多发性骨性连接的两个主要基因。他们没有发现 GDF5 基因的变异；然而，他们确实在 NOG 中检测到了 2 个错义变异（L104M 和 P83L）。一个遗传自受影响的父亲，另一个遗传自一位患有轻微手指畸形但没有 RUS 的母亲。这两种变异蛋白的分泌性均低于野生型 NOG。
▼ 动物模型
分泌的多肽头蛋白（由Nog基因编码）结合并灭活转化生长因子-β超家族信号蛋白的成员，例如骨形态发生蛋白-4（BMP4；112262）。通过比 TGF-β 超家族成员更有效地在细胞外基质中扩散，noggin 可能在创建形态发生梯度中发挥主要作用。在小鼠胚胎发生过程中，Nog 在多个位点表达，包括发育中的骨骼。Nog -/- 小鼠在出生时就因多种缺陷而死亡，其中包括附肢骨骼的骨融合（McMahon et al., 1998；布鲁内特等人，1998）。
Bachiller et al.（2000）证明，在中原肠胚，noggin的表达与chordin的表达重叠。Noggin 突变体经历了正常的原肠胚形成和前部中枢神经系统模式，尽管在后期阶段在后部脊髓和体节中观察到了许多异常。Bachiller等人（2000）在头蛋白和脊索蛋白突变的复合杂合小鼠之间建立了杂交，但在新生儿中没有发现双纯合突变体。在接近足月解剖的动物中发现了两个chordin/noggin双无效胚胎。两人都在经历吸收，但明显患有前脑无裂畸形，有单鼻凹、独眼和无颌。这些畸形在任何一个突变体中都没有观察到，代表了双突变体小鼠中发现的最弱的表型，并且类似于缺乏 Sonic Hedgehog（SHH；SHH;）的胚胎。600725）。在胚胎第 12.5 天，恢复了具有类似于前脑畸形的更严重表型的双突变胚胎。在胚胎第 8.5 天解剖的双突变体胚胎中，前脑明显减少。Bachiller et al.（2000）得出结论，chordin和noggin对于建立前部内脏内胚层不是必需的，但对于随后的前部模式的阐述是必需的。缺乏 shh 表明中胚层发育也受到影响。Bachiller et al.（2000）提出BMP拮抗剂chordin和noggin在小鼠早期发育过程中相互补偿。当两种基因产物都被去除时，前后、背腹和左右模式都会受到影响。
Wu等人（2003）使用在Nog缺失位点插入LacZ转基因的成年Nog +/-小鼠，证明了Nog在成骨细胞和软骨细胞系以及骨髓巨噬细胞中表达。他们发现，尽管 BMP 水平相同，但 20 个月大的 C57BL/6J 和 4 个月大的衰老加速（SAM-P6）小鼠的成骨细胞的 noggin 表达水平比 4 个月大的小鼠高约 4 倍。 - 分别为老C57BL/6J和SAM-R1（对照）小鼠。在成熟的骨钙素阳性成骨细胞中过度表达noggin的转基因小鼠表现出骨矿物质密度和骨形成率的显着降低。这些结果表明，在成熟成骨细胞中表达的NOG抑制成骨细胞分化和骨形成。Wu等人（2003）得出结论，生物衰老过程中NOG的过量产生可能导致成骨细胞形成和功能受损，从而导致净骨丢失。
Hwang和Wu（2008）发现Nog+/-小鼠的传导性听力损失是由位于镫骨和鼓室后壁之间的异位骨桥引起的，它影响了听小骨的正常活动并可能干扰声音传导。他们的研究表明，异位骨形成是由于镫骨和茎突在发育过程中未能完全分离而引起的。Nog +/- 小鼠的骨分离失败揭示了由于 BMP 活性不受阻碍而导致软骨细胞增生的另一个后果。Hwang 和 Wu（2008）认为这是第一个传导性听力损失而非神经感觉性听力损失的动物模型。
▼ 历史
尽管有报道表明NOG基因突变导致进行性骨化性纤维发育不良（FOP；135100），许多研究驳斥了这种关联。
Lucotte et al.（1999）报道，一名FOP患者的NOG基因有42-bp杂合缺失。为了确定NOG突变是否是FOP的普遍现象，Xu等人（2000）检查了31个有一名或多名FOP患者的家庭，包括Lucotte等人（1999）报告的患者。没有发现突变。Xu et al.（2000）指出，该单外显子基因的蛋白质编码区GC含量极高（67%），这表明该基因可能高度甲基化和/或容易形成二级结构，条件是干扰 PCR 扩增的保真度，并且可以合理地解释 FOP 患者中先前报道的但随后无法验证的 NOG 缺失。
Semonin 等人（2001）在 4 名西班牙 FOP 患者中报告了 NOG 基因中 3 个不同突变的杂合性。Xu等人（2002）指出，这些报道的NOG基因突变是PCR错误，正如他们之前的研究（Xu等人，2000）中所描述的那样。Warman（2002）认为，不同的结果可能是由方法学问题引起的，包括可能的表型错误和/或使用巢式PCR方法，这增加了PCR引起的伪影的可能性；他建议公布携带 FOP 和 NOG 突变的患者的照片和 X 光照片，并将携带假定致病 FOP 突变的患者的 DNA 样本与其他实验室共享，以便使用不同的方法进行孤立确认。Xu等（2002，2000）此前曾报道过一名FOP患者，其NOG基因突变已被报告但未经证实。Shore等人（2006）随后对该患者进行了研究，并鉴定出ACVR1基因中R206H突变（102576.0001）的杂合性。
使用先前由 Semonin 等人（2001）描述的有争议的 DNA 测序技术，涉及容易出现 PCR 诱导伪影的嵌套方法（Xu 等人，2000；Warman, 2002）、Lucotte 等（2007）分析了 45 名诊断为 FOP 的无关患者的 NOG 基因，并报道了另外 6 名 NOG 突变患者的鉴定。他们还在 23 名患者中鉴定出 ACRV1 基因 R206H 突变的杂合性，其中 1 名患者此前曾报道其 NOG 基因有 42 bp 缺失（Lucotte 等，1999），另一名患者据报道携带NOG 中的“罕见多态性”（Fontaine et al., 2005）。
▼ 等位基因变异体（19个选例）：
.0001 交感器，近端，1A
诺格，TYR222CYS
其家系1有近端交感神经（SYM1A; 185800），Gong et al.（1999）在NOG基因的密码子222处发现了TAC（tyr）到TGC（cys）的转变。具有try222-to-cys突变的家族是Cushing（1916）最初描述的历史家族，由Strasburger等人（1965）更新，并由Polymeropoulos等人（1995）发现显示出与17q上的标记连锁。 。
.0002 交感器，近端，1A
诺格，TYR222ASP
其家系4例有近端共指功能障碍（SYM1A；185800），Gong et al.（1999）在NOG基因的密码子222中发现了TAC（tyr）到GAC（asp）的颠换。
.0003 多发性肌腱挛缩综合征 1
诺格，TRP217GLY
患有多发性骨性联结的夏威夷大家庭的受影响成员（SYNS1; 186500），最初由Gaal et al.（1987）报道，Gong et al.（1999）在NOG基因的密码子217中发现了一个杂合的TGG（trp）-to-GGG（gly）颠换。受影响的个体表现出该综合征的主要特征，包括宽大的管状鼻子、耳硬化性耳聋以及从手部开始的多个进行性关节融合。此外，颈椎融合术从儿童早期就开始，最终导致该家族的颈部屈曲和伸展受到严重限制。
.0004 交感器，近端，1A
NOG、PRO223LEU
其家系3例有近端交感神经（SYM1A；185800），Gong et al.（1999）在NOG基因的密码子223处发现了CCC（pro）到CTC（leu）的转变。
.0005 交感器，近端，1A
NOG、GLY189CYS
其家系5例有近端共指功能障碍（SYM1A；185800），Gong et al.（1999）发现NOG基因的密码子189处有GGC（gly）到TGC（cys）的变化。
.0006 跗腕联合综合症
NOG、ARG204LEU
患有跗骨-腕关节联合综合征（TCC；TCC；Drawbert 等人（1985）报道的（186570），Dixon 等人（2001）发现了 NOG 基因中的 G-T 颠换，导致 arg204-to-leu（R204L）取代。
.0007 跗腕联合综合症
交感器，近端，1A，包括
诺格，PRO35ARG
患有跗骨-腕关节联合综合征（TCC；TCC；186570），Dixon et al.（2001）发现NOG基因中的C-G颠换导致密码子35（P35R）处的pro-arg取代。此前曾在散发性近端交感神经症病例（SYM1A；SYM1A；185800），Gong 等人（1999）。
.0008 跗腕联合综合症
交感器，近端，1A，包括
诺格，TYR222CYS
患有跗骨-腕关节联合综合征（TCC；TCC；186570），Dixon et al.（2001）鉴定了NOG基因中的A到G转变，导致密码子222（Y222C）处酪氨酸到半胱氨酸的取代。该突变先前被Gong等人（1999）在一个大的SYM1亲属中发现（SYM1A; 185800）。
.0009 交感器，近端，1A
诺格，CYS184TYR
Takahashi et al.（2001）在一例散发性近端交感神经（SYM1A；SYM1A；185800）。患者的父母没有表现出突变，表明这是新发的。
.0010 交感器，近端，1A
诺格，LEU129TER
一位母亲和 2 个儿子患有近端交感神经（SYM1A；185800），Takahashi et al.（2001）在NOG基因中发现了一个leu129-to-ter无义突变。该突变以杂合状态存在。7岁男童患有单侧传导性耳聋。
.0011 多发性肌腱挛缩综合征 1
NOG、1-BP DEL
在患有多发性骨联结综合征的家庭受影响成员中（SYNS1；186500），Takahashi et al.（2001）在NOG基因中发现了1个bp的缺失，58delC，导致移码。该家族的求婚已被Higashi和Inoue（1983）报道过。受影响的患者表现出面部外观异常、鼻部异常、传导性耳聋、鸡胸和近端交感神经功能障碍。鼻尖特别宽且平坦。
.0012 交感器，近端，1A
包括 B2 型短指
包括拇指和脚趾在内的镫骨强直
诺格，PRO35SER
Mangino et al.（2002）研究了一个意大利家庭，其中一对父子患有双侧共指症（SYM1A；185800），并在NOG基因中发现了一个新的pro35到ser（P35S）突变，该突变起源于914C-T转变的父亲。同一密码子的不同突变（pro35 变为 arg；602991.0007）之前已经描述过。不同的 NOG 同源物显示密码子 35 的保守性，这可能在 NOG 基因功能中发挥重要作用。
Lehmann等人（2007）在2个不相关的个体中观察到P35S突变的杂合性是导致B2型短指畸形（611377）的原因。
Hirshoren 等人发现，一名 22 岁德系犹太裔女性患有双侧镫骨强直、远视、拇指宽、并指畸形、皮肤并指、指甲发育不全和短指，被诊断为 Teunissen-Cremers 综合征（184460）。 .（2008）鉴定了NOG基因中P35S突变的杂合性。她父亲的表型更为严重，存在指甲发育不良以及多个手指和脚趾的短指指骨。谱系分析显示，7 位患有听力损失和骨骼异常的家庭成员以常染色体显性遗传方式分离。Hirshoren 等人（2008）在评论先证者中存在的双侧晶状体混浊（之前在 Teunissen-Cremers 或其他 NOG 综合征中没有报道过）指出，noggin/BMP 通路已被证明在小鸡和小鼠的眼部发育（分别参见 Trousse et al.（2001）和 Furuta and Hogan（1998））。
.0013 无交感神经的镫骨强直综合症
诺格、GLN110TER
Brown 等人（2002）确定了一个意大利血统的家庭，其传导性听力损失是常染色体显性遗传，具有完全外显率。每个受影响的个体都被认为患有非综合征性耳硬化症，但经过进一步研究发现患有镫骨强直综合征，无并指骨（184460）。传导性听力损失在 4 岁或更小时就被记录下来，并在随后的几年中保持稳定。除 1 名受影响的家庭成员外，所有成员均患有远视，年龄从 2 岁到 22 岁不等，都需要佩戴矫正镜片。每个家庭成员的拇指远端指骨均对称较短，但没有共指骨的证据。受影响的成员被发现是 NOG cDNA 中 328C-T 转变的杂合子，导致 gln110-to-ter（Q110X）突变，预计会截断蛋白质的后半部分。
.0014 无交感神经的镫骨强直综合症
NOG，1-BP INS，252C
Milunsky等（1999）报道的常染色体显性镫骨强直伴拇指和脚趾强直家系（184460）中，Brown等（2002）在NOG cDNA（252insC）中发现了1个bp的插入，导致了预计的移码。在提前终止之前产生 96 个新氨基酸。
.0015 多发性肌腱挛缩综合征 1
诺格、TRP205TER
Dawson et al.（2006）描述了多发性骨性联结综合征（SYNS1；SYNS1；186500）。
.0016 多发性肌腱挛缩综合征 1
NOG、TRP205CYS
在患有分离性多发性骨性联结综合征的家庭成员中（SYNS1；186500），van den Ende 等人（2005）鉴定了 NOG 基因中 615G-C 颠换的杂合性，导致 trp205-to-cys 取代。
.0017 短指，B2 型
NOG、PRO35ALA
患有B2型短指（BDB2；611377），Lehmann et al.（2007）检测到NOG基因中存在杂合的103C-G颠换，导致pro35-to-ala（P35A）取代。
.0018 短指，B2 型
诺格，ARG167GLY
来自北美的 B2 型短指患者（BDB2; 611377），Lehmann et al.（2007）检测到NOG基因中杂合的从头499C-G颠换，导致蛋白质中arg167-to-gly（R167G）取代。
.0019 多发性肌腱挛缩综合征 1
NOG、CYS232TRP
德国一对患有多发性骨性连接综合征的父子（SYNS1; 186500），Rudnik-Schoneborn 等人（2010）鉴定了 NOG 基因中 696G-C 颠换的杂合性，导致 cys232-to-trp（C232W）取代。在 86 个德国对照个体中没有发现这种突变。与典型表现相反，这位 10 岁儿子的身高从 3.5 岁起就超过了 97 百分位数，并且他有骨代谢激活的标志，磷酸盐水平和骨源性碱性磷酸酶活性升高。据报道，他的父亲从未接受过医疗监督，但据报道，他在童年和青少年时期一直是最高的男孩之一，直到 15 岁时，生长速度减慢；他的成年身高在75岁左右（185厘米）。Rudnik-Schoneborn等人（2010）指出，实验证据表明抑制noggin可能会加速成骨（Wan等人，2007），这可以解释该家族的加速生长表型。
