溶质载体家族 17（囊泡谷氨酸协同转运蛋白），成员 8；SLC17A8

溶质载体家族17（钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白），成员8
囊泡谷氨酸转运蛋白 3; VGLUT3

HGNC 批准的基因符号：SLC17A8

细胞遗传学定位：12q23.1 基因组坐标（GRCh38）：12:100,357,074-100,422,055（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过寻找VGLUT1的同源物（SLC17A7；605208）和VGLUT2（SLC17A6；Takamori et al.（2002）鉴定出含有VGLUT3的基因组序列（607563）。他们结合使用 PCR 和 3-prime RACE，从胎儿大脑 cDNA 文库中克隆了全长 VGLUT3。推导的 589 个氨基酸的蛋白质的计算分子量约为 65 kD。VGLUT3 包含 8 个跨膜片段和一个长 C 末端，与 SLC17A7 和 SLC17A6 相似，分别与 SLC17A7 和 SLC17A6 具有 72.5% 和 72% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析显示，约 3.9 kb 的转录物在多个大脑区域中表达，其中在杏仁核、髓质和脊髓中表达最高。在海马、丘脑和小脑中检测到较弱的表达，在其他几个大脑区域中未检测到表达。

▼ 基因功能

Takamori等人（2002）通过在人神经内分泌细胞系中表达VGLUT3，证明了轻膜囊泡中放射性标记谷氨酸的ATP依赖性摄取。通过质子离子载体破坏质子梯度或直接抑制 V-ATP 酶（参见 607027）可减少谷氨酸积累。进一步的表征表明，膜电位和与质子梯度相关的 pH 梯度都是充分活性所必需的。VGLUT3 优选谷氨酸而不是天冬氨酸作为底物。

Seal等人（2008）表明，在耳蜗中，VGLUT3在感觉内毛细胞（IHC）的突触小泡中积累谷氨酸，然后将其释放到听觉神经末梢的受体中。

▼ 基因结构

Takamori et al.（2002）确定VGLUT3基因包含12个外显子，跨度约80 kb。

▼ 测绘

Takamori et al.（2002）通过基因组序列分析，将VGLUT3基因定位到染色体12。

▼ 分子遗传学

2个常染色体显性遗传性耳聋家系（DFNA25；605583），包括Greene等人（2001）最初报道的捷克血统家系和Ruel等人（2008）最初报道的德国血统家系，鉴定出杂合错义突变（A211V；607557.0001）在SLC17A8基因中，该基因在267个对照中不存在。

Ryu等人（2016）在一名患有DFNA25的47岁韩国男性（SD-38家族）中鉴定出移码突变（c.616dupA；605583.0002）在SLC17A8基因中。患者双侧严重感音神经性听力损失。据说其他家庭成员也受到影响，但没有进行其他 DNA 研究。

▼ 动物模型

Seal et al.（2008）通过小鼠胚胎干细胞同源重组产生了Slc17a8缺失小鼠。缺乏 Vglut3 的小鼠会出现严重耳聋，因为听觉通路第一个突触处的毛细胞无法释放谷氨酸。基因敲除小鼠中一些耳蜗神经节神经元的早期变性表明，毛细胞在听力出现之前释放的谷氨酸具有重要的发育作用。

Ruel等人（2008）报道，Slc17a8缺失小鼠缺乏对声刺激的听觉神经反应，尽管电刺激可以引发听觉脑干反应，并且记录到强烈的耳声发射。当通过膜电容测量探测时，Slc17a8 缺失小鼠的内毛细胞中钙离子触发的突触小泡更新是正常的。后来，传入突触、螺旋神经节神经元和感觉内毛细胞下方的外侧传出末梢的数量减少。3个月大时剩余的带状突触具有正常的超微结构外观。Ruel et al.（2008）得出结论，Slc17a8缺陷小鼠的耳聋是由于囊泡谷氨酸摄取和释放的特定缺陷造成的，并且VGLUT3对于内毛细胞突触的听觉编码至关重要。

Seal等人（2009）报道，背根神经节中的一小部分细胞表达低丰度的囊泡谷氨酸转运蛋白VGLUT3。在脊髓的背角，这些传入神经投射到 I 层和 II 层的最内层，这与损伤引起的持续性疼痛有关（参见 Malmberg 等，1997）。由于不同的 VGLUT 同工型通常具有非冗余的表达模式，Seal 等人（2009）使用 Vglut3 敲除小鼠来评估 VGLUT3+ 初级传入神经在体感输入行为反应中的作用。Vglut3的缺失会特别损害机械性疼痛感觉，尤其是对伴随炎症、神经损伤和创伤的正常无害刺激的机械超敏性。背根神经节中 Vglut3+ 神经元的直接记录进一步将其识别为一种知之甚少的无髓鞘低阈值机械感受器（C-LTMR）群体。Seal 等人（2009）得出结论，他们对 Vglut3-null 小鼠的分析表明 C-LTMR 在损伤引起的机械超敏反应中发挥着关键作用。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 耳聋，常染色体显性遗传 25

SLC17A8、ALA211VAL

2个常染色体显性遗传性耳聋家系（DFNA25；605583），其中包括 Greene 等人（2001）最初报道的捷克血统家族和 Ruel 等人（2008）最初报道的德国血统家族，在 SLC17A8 基因的外显子 5 中发现了 c.632C-T 转变，从而产生了ala211-to-val（A211V）替换。在 267 个对照中未发现该突变。密码子 211 处的丙氨酸在跨物种和所有人类 VGLUT 亚型中的 VGLUT3 中都是保守的。

.0002 耳聋，常染色体显性遗传 25

SLC17A8，1-BP DUP，616A

一名 47 岁韩国男性（SD-38 家族）患有常染色体显性遗传性耳聋（DFNA25；605583），Ryu et al.（2016）鉴定了 SLC17A8 基因中 1 bp 重复（c.616dupA）的杂合性，预计会导致移码和提前终止（Met206AsnfsTer4），其中蛋白质缺乏跨膜结构域 5-12。该突变是通过对 SLC17A8 基因进行直接测序来鉴定的。据说其他家庭成员也受到影响，但没有进行其他 DNA 研究。该变异不存在于 1000 个基因组计划或 dbSNP 数据库或 100 个对照中。未进行功能研究。