丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶 2; PDK2
HGNC 批准基因符号：PDK2
细胞遗传学定位：17q21.33 基因组坐标（GRCh38）：17:50,094,737-50,112,152（来自 NCBI）
▼ 说明
PDK2 属于丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶家族（EC 2.7.11.2），通过 ATP 依赖性丝氨酸磷酸化复合物 E1 成分的 α 子单元，使线粒体 PDH 复合物可逆失活（参见 300502）（ Korotchkina 和 Patel 的总结，2001）。
▼ 克隆与表达
Gudi等人（1995）通过用大鼠Pdk2筛选人肝脏cDNA文库，克隆了PDK2。推导的 407 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 46.2 kD，具有假定的线粒体蛋白激酶催化结构域和 5 个特征子结构域。人类和大鼠的蛋白质有 96% 的同一性。Northern 印迹分析检测到 2.4 kb PDK2 转录物在所有 8 个受检查的人体组织中存在可变表达，其中心脏中的表达最高，其次是骨骼肌。
▼ 基因功能
Gudi et al.（1995）指出，PDH反应的产物刺激PDK的激酶活性，而底物则具有抑制作用。ADP 还与丙酮酸协同作用，抑制 PDK 激酶活性。Gudi等（1995）以从大鼠心脏中分离出的激酶耗尽的PDH复合物为底物，发现重组人PDK1（602524）、PDK2和PDK3（300906）以ATP依赖性方式灭活PDH。PDK3 显示最高激酶活性，PDK2 最低。然而，PDH 反应的产物 NADH 和乙酰辅酶 A 增加了 PDK2 抑制 PDH 的能力。
Baker et al.（2000）发现PDH的E2子单元（DLAT; 608770）和E2的分离的第二个N端硫辛酰（L2）结构域，差异性地增强了重组人PDK2和PDK3磷酸化E1的速率。游离 L2 结构域对 PDK2 的直接激活很少，但形成 PDH 复合物核心结构的 E2 60mer 使 PDK2 活性增强了 10 倍。PDK3被E2激活17倍；大部分激活是由游离的 L2 结构域促进的。PDK2和PDK3在丙酮酸、ADP、二氯乙酸和乙酰化硫辛酰基的抑制、NADH和乙酰辅酶A的激活以及混合抑制剂和激活剂的联合作用方面也存在差异。
PDH的2个E1α子单元中的每一个含有3个被PDK磷酸化的丝氨酸。Korotchkina 和 Patel（2001）利用在大肠杆菌和人 E1 双位点突变体中表达的重组酶发现，大鼠 Pdk1、Pdk2 和 Pdk4（602527）以及人 PDK3 对这些丝氨酸均表现出独特的特异性和活性。只有 Pdk1 具有可检测到的位点 3 活性，作者将其称为 ser203。在 E2 与其结合伙伴 E3BP（PDHX；PDHX；复合物）存在或不存在的情况下，每种激酶也表现出独特的活性。608769），以及对 E2 硫辛酰基部分的氧化还原和/或乙酰化状态的独特敏感性，以及所使用的缓冲系统。
Boulatnikov和Popov（2003）发现，大鼠Pdk1和Pdk2在大肠杆菌中单独表达时可形成同二聚体，共同表达时可形成异二聚体。异二聚体激酶具有催化活性，其动力学参数、位点特异性和调节与同二聚体 Pdk1 或 Pdk2 明显不同。除了位点 1 和 2 丝氨酸外，Pdk1-Pdk2 异二聚体还催化 E1 位点 3 丝氨酸的磷酸化。Pdk1 或 Pdk2 的同二聚体和 Pdk1-Pdk2 异二聚体也很容易结合 PDH 的分离 E2 成分以及 E2-E3BP 亚复合物。E2 中硫辛酸辅基的存在增强了相互作用。
核过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs；参见 PPARA, 170990）是脂肪酸氧化的关键调节剂。Degenhardt et al.（2007）利用实时定量PCR发现，PPAR-β/δ（PPARD；PPARD；600409）激动剂。在小鼠中，PPAR-β/δ 的诱导增加了 Pdk2 和 Pdk4 的肾脏表达，但不增加 Pdk1 或 Pdk3 的表达。在人和小鼠细胞中，PDK4 显示出 PPAR-β/δ 配体最强的诱导作用。其他 PPAR 亚型的配体对 PDK 基因表达的调节较弱。计算机分析、染色质免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，PPAR-β/δ 结合 PDK2、PDK3 和 PDK4 基因中的调控元件，但不结合 PDK1 基因，并与其调控伙伴 RXR-α 相关地激活转录。接收接收；180245）, PGC1-α（PPARGC1A; 604517）、TRAP220（MED1；604311）和磷酸化RNA聚合酶II（参见POLR2A，180660）。Degenhardt et al.（2007）还发现，与野生型成纤维细胞相比，Ppard缺失小鼠的成纤维细胞中Pdk2、Pdk3和Pdk4的表达降低。Pdk4 的表达减少了 1200 倍。Degenhardt et al.（2007）得出结论，PDK2、PDK3和PDK4基因是PPAR的主要靶标，PPAR-β/δ是PDK4表达的主要调节因子。
Deuse等（2014）研究表明，在人类动脉肌内膜增生的过程中，平滑肌细胞（SMCs）表现出线粒体膜电位超极化，并获得一种高增殖率和抗凋亡的暂时状态。PDK2 被确定为关键的调节蛋白，其激活被证明对于相关肌内膜的形成是必需的。用二氯乙酸酯或慢病毒 PDK2 敲低药理学 PDK2 阻断剂可防止线粒体膜电位超极化，促进细胞凋亡，并减少受伤的人乳腺和冠状动脉、大鼠主动脉、兔髂动脉和猪冠状动脉中的肌内膜形成。与几种常用的抗增殖药物相比，二氯乙酸盐不能阻止血管再内皮化。Deuse等人（2014）得出结论，针对肌内膜线粒体膜电位并减轻细胞凋亡抵抗是预防增殖性血管疾病的新策略。
▼ 测绘
Hartz（2013）根据PDK2序列（GenBank AK055119）与基因组序列（GRCh37）的比对，将PDK2基因定位到染色体17q21.33。
