溶质载体家族25（线粒体载体、嘧啶核苷酸转运蛋白），成员36；SLC25A36
嘧啶核苷酸载体2；PNC2
HGNC 批准的基因符号：SLC25A36
细胞遗传学定位：3q23 基因组坐标（GRCh38）：3:140,941,836-140,980,995（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC25 是一个转运蛋白大家族，主要定位于线粒体内膜。该家族的成员具有约 100 个氨基酸结构域的 3 个串联重复序列，每个重复序列具有 2 个跨膜 α 螺旋和一个特征序列基序；转运蛋白的 N 和 C 末端面向细胞质。SLC25家族成员的6个跨膜结构域排列在漏斗形腔内，该腔以配体和构象依赖性方式交替通向细胞质或线粒体基质。SLC25A36 被预测为线粒体内膜的嘧啶转运蛋白（Palmieri 评论，2013）。
▼ 克隆与表达
Palmieri（2013）报道，已鉴定出SLC25A36的2个剪接变体。
Di Noia et al.（2014）通过PCR分析从人脑cDNA文库中扩增了SLC25A36。推导的蛋白质的计算分子量为 34.3 kD。荧光标记的 SLC25A36 定位于转染的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的线粒体。
▼ 测绘
SLC25A36 基因定位到染色体 3q23（Palmieri, 2013）。
▼ 基因功能
Di Noia等人（2014）通过检测脂质体中重组的人SLC25A36，确定SLC25A36通过反向转运蛋白和单向转运蛋白机制转运尿嘧啶和胞嘧啶（脱氧）核苷单磷酸、二磷酸和三磷酸。人类SLC25A36还挽救了缺乏Rim2（一种线粒体嘧啶核苷酸载体）的酵母中的线粒体和生长缺陷。Di Noia et al.（2014）推测SLC25A36的主要功能是催化嘧啶（脱氧）核苷酸三磷酸摄取到线粒体基质中，以交换内部嘧啶（脱氧）核苷酸单磷酸或（脱氧）核苷酸二磷酸。
Xin et al.（2019）证明Slc25A36定位于小鼠胚胎干细胞（mESCs）的线粒体。E14 mESC 中 Slc25A36 的 RNAi 敲低导致 mtDNA、线粒体含量和线粒体功能减少。这与多能性丧失相关并导致干细胞分化。细胞的蛋白质组学分析表明，抑制 Slc25A36 会导致谷胱甘肽代谢和粘着斑途径失调。
▼ 分子遗传学
Jasper et al.（2021）在一名土耳其近亲父母所生的患有高胰岛素性低血糖-8（HHF8, 620211）的女孩中发现了 SLC25A36 基因的纯合移码突变（c.803dupT；616149.0001）。患者成纤维细胞中不存在 SLC25A36 表达。具有这种突变的 SLC25A36 在脂质体中进行了检测，并且不具有 CTP 转运活性。
Shahroor等人（2022）在巴勒斯坦近亲父母所生的2个患有HHF8的兄弟中，鉴定出SLC25A36基因中的纯合剪接位点突变（c.284+3A-T；616149.0002）。当具有c.284+3A-T突变的SLC25A36在大肠杆菌中表达并在脂质体中进行测定时，显示核苷酸转运活性降低。在 SLC25A36 shRNA 沉默的 HeLa 细胞中，线粒体 CTP 和 GTP 水平降低，mtDNA 水平降低，并且与对照组相比，有证据表明线粒体生物发生增加。Shahroor et al.（2022）得出结论，SLC25A36在核苷酸转运和线粒体DNA维持中具有重要作用。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 高胰岛素性低血糖，家族性，8
SLC25A36，1-BP DUP，803T
一名近亲父母所生的土耳其女孩患有高胰岛素性低血糖-8（HHF8; 620211），Jasper et al.（2021）鉴定出SLC25A36基因中1-bp重复（c.803dupT）的纯合性，导致移码和提前终止（Ser269IlefsTer35）。通过全外显子组测序鉴定出的突变在父母中以杂合状态存在。患者成纤维细胞中不存在 SLC25A36 表达。在脂质体中对具有 c.893dupT 突变的 SLC25A36 进行检测，发现其缺乏 CTP 转运活性。
.0002 高胰岛素性低血糖，家族性，8
SLC25A36，c.284+3A-T
2名近亲结婚的巴勒斯坦兄弟患有高胰岛素性低血糖-8（HHF8; 620211），Shahroor et al.（2022）鉴定了SLC25A36基因中c.284+3A-T颠换（c.284+3A-T, NM_00114647.1）的纯合性，产生了26个氨基酸的框内删除。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 数据库中不存在该突变。该突变影响了蛋白质的第一个重复结构域，预计会导致转运活性丧失。当具有c.284+3A-T突变的SLC25A36在大肠杆菌中表达并在脂质体中进行测定时，显示核苷酸转运活性降低。
