脊髓性肌萎缩症，迟发性芬克尔型；SMAFK

芬克尔晚成人型 SMA
脊髓性肌萎缩症，近端，成人，常染色体显性遗传

有证据表明芬克尔型迟发性脊髓性肌萎缩症（SMAFK）是由编码囊泡相关膜蛋白相关蛋白 B（VAPB）的基因杂合突变引起；605704）在染色体 20q13 上。

▼ 说明

脊髓性肌萎缩症的特征是脊髓前角细胞变性，导致对称性肌肉无力和萎缩。

另见常染色体隐性遗传成人发病的近端脊髓性肌萎缩症（SMA4；271150），由 SMN1 基因缺陷（600354）和常染色体显性儿童期发病的近端 SMA（158600）引起。

▼ 临床特征

Pearn（1978）报告了来自6个家族的13名常染色体显性近端脊髓性肌萎缩症患者。发病时的中位年龄为 37 岁。作者估计，30% 的成人 SMA 病例是由常染色体显性基因引起的。Pearn（1978）提出，一个单独的基因导致了儿童时期（出生至8岁）发病的常染色体显性SMA。

Richieri-Costa等人（1981）研究了2个家族，其中80名成员患有常染色体显性遗传、缓慢进行性迟发性脊髓性肌萎缩症（平均48.8岁）。Finkel（1962）首先描述了这两个家族中的一个；第二个是住在同一地区的一个黑人家庭。通过肌电图和肌肉活检确定该疾病的神经源性性质。这种疾病的异常表现是肌肉力量缓慢丧失和进行性近端萎缩，先是腿部，后来累及手臂；深部腱反射减退或缺失；和全身肌束震颤。成人脊髓性肌萎缩症通常在三十岁后开始，通常可以存活几十年。Emery（1971）引用了Tsukagoshi et al.（1965）和Peters et al.（1968）的案例。

在一项关于近端 SMA 的分类和遗传学的研究中，Zerres（1989）记录了 6 个家族（包括 20 名常染色体显性遗传患者）的临床病程。三个家庭被归类为成人发病型（20岁以后）。患者表现出良性病程，其中大多数在临床发病后 10 至 40 年仍能卧床休息（Rietschel 等，1992）。其他 3 个家庭的 3 名患者患有儿童发病型，在 12 岁之前首次出现症状，并且终生行走困难，而这些家庭的其他成员则被归类为成人发病型。后者发病年龄为 17 至 28 ，在 38 至 60 岁时检查时仅为中度残疾。Rietschel等人（1992）提出，至少在一些患有常染色体显性SMA的家族中，巨大的家族内变异与两种临床定义的遗传实体的区别不相容。

▼ 测绘

Kausch等人（1991）对4个常染色体显性近端脊髓性肌萎缩症家系进行了连锁研究。其中三个家庭符合Pearn（1978）提出的标准。在第四个家庭中，受影响的个体出现异常轻微的 SMA 并伴有肌肉痉挛（Ricker 和 Moxley，1990）；参见158400。对于前3个家族和单独的第四个家族，排除了与SMN1基因所在的D5S6的密切连锁。作者得出结论，常染色体显性和常染色体隐性形式的 SMA 是不同的遗传实体。

▼ 分子遗传学

Nishimura等（2004）在3个Finkel型迟发性脊髓性肌萎缩症家系中发现了VAPB基因的杂合错义突变（P56S；605704.0001）。他们在另外 3 个患有 ALS8（608627）的家庭和 1 个家庭中发现了相同的突变，其中一些患者患有典型的 ALS，另一些患者患有非典型的 ALS。尽管不可能将所有这些家族从谱系上联系起来，但单倍型分析表明存在创始人效应。囊泡相关蛋白的成员是细胞内膜蛋白，可以与微管结合并具有膜运输功能。数据表明，临床上可变的运动神经元疾病可能是由细胞内膜运输功能障碍引起的。