梅尔尼克针综合症; MNS
MELNICK-NEEDLES 综合症
Melnick 针骨发育不良
梅尔尼克和针骨发育不良
Melnick-Needles 综合征（MNS）是由染色体 Xq28 上的 FLNA 基因（300017）突变引起的。
▼ 说明
Melnick-Needles 综合征是由 FLNA 基因突变引起的 4 种耳腭指综合征之一。这些疾病包括额干骺端发育不良（FMD；305620），耳腭指综合征-1（OPD1；311300）、耳腭指综合征-2（OPD2；304120），构成表型谱。在症状较轻的情况下，患有 OPD1 的男性患有腭裂和轻度骨骼异常，以及由听骨异常引起的传导性耳聋。FMD 的特点是全身骨骼发育不良、耳聋和泌尿生殖系统缺陷。患有 OPD2 的男性除了后脑、心脏、肠道和肾脏的多种畸形外，还存在致残性骨骼异常，这些畸形经常导致围产期死亡。最严重的表型 MNS 的特征是杂合子中骨骼发育不良。受影响的男性表现出与 OPD2 个体相似的严重畸形，导致产前死亡或生命最初几个月死亡（Robertson 评论，2005 年）。Verloes et al.（2000）认为这些疾病构成一个单一的实体，他们称之为“额耳腭骨发育不良”。
▼ 临床特征
Melnick和Needles（1966）描述了多代严重先天性骨病多例家族，其特征为典型面容（突眼、全颊、小颌畸形和牙齿排列不齐）、长骨干骺端向外张开、S状弯曲腿部骨骼、肋骨不规则收缩以及颅底硬化。据认为，有 1 例发生了男性间遗传。在最初的病例（Melnick 和 Needles，1966）和其他几个报道的病例中观察到输尿管梗阻。
“骨发育不良”是 Coste 等人（1968）提出的术语，他描述了一位受影响的 58 岁女性。当她在婴儿期开始走路时，就发现患有骨病。由于骨盆收缩，正常分娩是不可能的。腰椎和臀部的骨关节炎会带来很大的疼痛。她的身高很正常。引人注目的面孔包括青蛙般的眼睛、高高的额头、通红的脸颊和后缩的下巴。X光片显示长骨弯曲，带状肋骨弯曲，锁骨、肩胛骨和骨盆变形。
Beighton和Hamersma（1980）推测额干骺发育不良和骨发育不良（MNS）可能是由同一基因引起的。他们认为该基因可能是X染色体连锁，前一种情况是半合子男性的常见表型，后者是杂合子女性的常见表型。他们指出，Melnick和Needles的2个亲属（13名受影响者；9 名女性，4 名男性）差异很大。除了一例可疑的病例外，没有发现男性间遗传的报道。
Kozlowski（1993）在9例的基础上强调的特征包括胸部小且变形、前囟大且前额突出、椎骨高。他的一名患者在 37 岁时被确诊。全部都是女性。
Kristiansen等人（2002）报道了2名患有梅尔尼克-针综合征的严重女孩和她们的轻度受影响的母亲。他们分析了该家族的 X 染色体失活模式，以确定其是否与可变表型相关。在轻度受影响的母亲和她的一个女儿的血液中观察到高度倾斜的失活模式，而仅在母亲的口腔涂片 DNA 中观察到高度倾斜的失活模式。因此，X 失活并不能解释该家族的可变表型。
受影响母亲所生的男性
Von Oeyen 等人（1981）观察了一位受影响的妇女，她的儿子出生后不久就去世了，她的儿子也受到了影响。儿子患有脐膨出和肾脏发育不良。Von Oeyen等人（1982）报道了一名患有多种先天性异常的严重受影响的男性，他的母亲是受影响的，但出生后不久就去世了。Theander 和 Ekberg（1981）报道了一个类似的案例。Zackai 等人（1986）和 Donnenfeld 等人（1987）描述了一名在产前发现患有羊水过少和 MNS 的女性胎儿受到致命影响的男性胎儿。这种情况是在妊娠 16 周时通过超声检查发现的。对择期流产胎儿的尸检显示眼球突出、梅花腹序列伴尿道闭锁和巨囊、法洛四联症、房室管缺陷和肠道完全旋转不良。Krajewska-Walasek等人（1987）在男性中发现了6个这种综合症的例子：在受影响的女性的后代中，有3个有据可查的致命例子，3个例子是在正常父母所生的男性中，可能代表了新的突变。其中一位详细描述的患者在反复发作肺炎后于 3 岁时死于肺炎。
Van der Lely 等人（1991）描述了一名 11 岁黑人男性的典型特征，他是健康且无血缘关系的父母的 8 个孩子中的第六个。他可能是现存患有这种疾病的最年长的男性。
Neou 等人（1996）描述了一位患有 Melnick-Needles 综合征的母亲，她的儿子也有该综合征的部分表现。他的面部特征与他母亲相似。他并不矮，但智障。他的放射学检查显示颅底硬化，肋骨呈带状向外张开，锁骨呈短弓状，骨盆较小，髂嵴较薄，长骨远端部分中度向外张开。此外，他还患有房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、肠旋转不良和异位肾。Neou 等人（1996）提出，梅尔尼克-针综合征对于受影响的母亲所生的男性并不总是致命的。
Verloes et al.（2000）报道了1例轻度OPD2病例、1例伴有中枢神经系统异常和部分额干骺端发育不良表现的严重OPD2病例、1例与Melnick-Needles综合征相似的致命OPD2病例以及3名无关男孩患有 MNS 的母亲所生（1 名严重型、1 名致命型、以及流产胎儿）。他们回顾了这些疾病和 OPD1 的特征，并提出这些疾病构成一个单一的实体。
▼ 遗传
Melnick-Needles 综合征是一种 X染色体连锁显性疾病。所描述的大多数病例都是女性。Nyhan 和 Sakati（1976）描述了一个连续 3 代有 4 名受影响女性的家庭。Von Oeyen 等人（1982）发现报告病例中性别比例为 21 名女性和 3 名男性。Melnick（1982）研究了美国另外4个家庭；两代中，有 3 代受到影响，另外两代中，有 2 代受到影响。梅尔尼克-针综合征被认为是一种常染色体显性遗传疾病。然而，Gorlin 和 Knier（1982）分析了报道的家庭并对一些家庭进行了重新研究。梅尔尼克重新检查了他在 1966 年报告的亲属中的男性“病例”，发现他们实际上是正常的。Gorlin 和 Knier（1982）总共在 15 个家系中发现了 23 名患者。大多数病例是散发的，可能代表新的突变。只有 3 个谱系存在从一代到下一代的遗传，而且总是女性到女性。
Ter Haar 等人（1982）根据受影响的兄弟姐妹及其受影响的第四代堂兄弟姐妹的亲属提出了常染色体隐性遗传。这种疾病后来被定性为一个独特的实体，并命名为 Frank-ter Haar 综合征（249420）。
另请参见 Wettke-Schafer 和 Kantner 的评论（1983）。
▼ 发病机制
Svejcar（1983）发现胶原蛋白含量增加；骨硬化过程可能是其一种表现。Fryns et al.（1988）强调皮肤和关节的过度松弛，表明这种情况是一种全身性结缔组织疾病。
▼ 分子遗传学
Robertson等（2003）证明Melnick-Needles综合征是由编码细丝蛋白A（FLNA）的基因功能获得性突变引起的，建立了X染色体连锁遗传；300017）。在 12 名可能不相关的 Melnick-Needles 综合征患者中发现了 FLNA 基因突变，这些患者均为女性。所有基因的外显子 22 均发生突变。6 人中发现一种突变，5 人中发现第二种突变，1 例中发现第三种突变。
Robertson等人（2006）在一名患有Melnick-Needles综合征的女孩身上发现了FLNA基因（300017.0013）的突变。这个女孩有一个未受影响的双胞胎姐妹，她没有携带这种突变。未受影响的母亲也没有携带这种突变。这对双胞胎出生时在一个绒毛膜内有孤立的羊膜囊，接合性分析表明这些女孩很有可能是同卵双胞胎。Robertson等人（2006）得出结论，FLNA突变发生在受影响的双胞胎中，并强调了这一发现对于遗传咨询的重要性。
