溶酶体相关膜蛋白 2; LAMP2
溶酶体相关膜蛋白 B; LAMPB
溶酶体膜糖蛋白，110-KD; LGP110
CD107B
HGNC 批准的基因符号：LAMP2
细胞遗传学定位：Xq24 基因组坐标（GRCh38）：X:120,426,148-120,469,349（来自 NCBI）
▼ 说明
溶酶体膜通过隔离大量酸性水解酶而在溶酶体的功能中发挥着至关重要的作用，这些酸性水解酶负责外来物质的降解和专门的自溶功能。LAMP1（153330）和LAMP2是糖蛋白，占总溶酶体膜糖蛋白的很大一部分。两者均由约 40 kD 的多肽组成，核心多肽上附着有 16 至 20 个 N 连接糖（Fukuda 等，1988）。
▼ 克隆与表达
Fukuda et al.（1988）分离出编码LAMP1和LAMP2的人类cDNA。
Konecki et al.（1994）利用小鼠Lgp110筛选人肝脏cDNA文库，克隆了LAMP2。测序分析表明3-prime UTR中有4个聚腺苷酸化信号，其中第二个是最常用的。推导的 410 个氨基酸的蛋白质包含前导序列；[0123] 由2个同源结构域组成的管腔结构域，其具有通过2个二硫键连接的4个相同间隔的半胱氨酸；20个氨基酸的跨膜区；和含有溶酶体膜靶向信号的短细胞质尾。该蛋白质被高度 N-糖基化。
通过筛选人类肝脏和嗜铬细胞瘤 cDNA 文库，Konecki 等人（1995）鉴定出一种 LAMP2 变体，他们将其称为 LAMP2B，该变体是由外显子 9 选择性剪接产生的。他们将 Konecki 等人（1994）报道的变体命名为 LAMP2A 。推导的LAMP2B蛋白与LAMP2A蛋白一样含有410个氨基酸，但其C端序列在管腔结构域、跨膜结构域和胞质尾部的最后11个氨基酸上有所不同。LAMP2B 保留了溶酶体靶向信号 gly-tyr-xx，并具有与 LAMB2A 相同数量的潜在糖基化位点。LAMP2B 变体在 3 素 UTR 中具有 3 个聚腺苷酸化信号。Konecki等人（1995）使用常见的5-prime LAMP2序列作为Northern印迹分析的探针，鉴定了肝脏中的6个主要LAMP2转录本和嗜铬细胞瘤mRNA中的4个主要转录本。通过使用 LAMP2B 特异性探针进行 Northern 印迹分析，他们检测到 LAMP2B 在骨骼肌中表达最高，而在肝脏中表达非常低。LAMP2B 也在成纤维细胞和胎儿肝脏中表达。使用 LAMP2A 特异性探针进行 Northern 印迹分析，检测到胎盘、肺和肝脏中 LAMP2A 表达最高，而骨骼肌中表达较低。免疫电子显微镜将 LAMP2 主要定位于内吞细胞器的管腔侧。没有观察到质膜的标记。
▼ 基因功能
LAMP2被认为可以保护溶酶体膜免受溶酶体内蛋白水解酶的影响，并充当蛋白质输入溶酶体的受体（Fukuda，1994）。
Kain等人（2008）发现几乎所有患有寡免疫局灶性坏死性肾炎（FNGN）的个体都具有针对LAMP2的自身抗体，并且当将针对LAMP2的自身抗体注射到大鼠体内时会引起这种疾病。人 LAMP2 的单克隆抗体在体外诱导人微血管内皮细胞凋亡。具有寡免疫 FNGN 的个体中的自身抗体通常识别与细菌粘附素 FimH 具有 100% 同源性的人类 LAMP2 表位，并与之发生交叉反应。用 FimH 免疫的大鼠产生了寡免疫 FNGN，并且还产生了针对大鼠和人类 LAMP2 的抗体。最后，Kain et al.（2008）表明，在 FNGN 发病之前，流苏病原体感染很常见。因此，Kain 等人（2008）得出结论，FimH 触发的 LAMP2 自身免疫为寡免疫 FNGN 的发展提供了一种先前未描述的临床相关分子机制。
▼ 基因结构
Konecki et al.（1995）确定LAMP2基因包含9个编码外显子，最后有2个交替的外显子9a和9b。
▼ 测绘
Mattei等（1990）通过原位杂交将LAMP2基因定位到Xq24-q25。这支持了这样的观点，即 LAMP1 和 LAMP2 在进化相对较早的时候就出现了分歧，并且它们具有不同的功能，这些功能在真核细胞获得溶酶体作为亚细胞区室时就出现了。
分离 cDNA 克隆、鉴定远缘物种中保守的 DNA 片段以及直接序列分析可以帮助分离和鉴定人类基因。CpG 岛的识别是一个附加工具。CpG 岛是 DNA 的非甲基化片段，长 0.5 至 2 kb，富含 G+C 和二核苷酸 CpG，位于所有已测序的管家基因和许多组织特异性基因的 5-prime 区域（Bird、 1987）。CpG 岛缺乏甲基化，使其成为识别位点上具有一个或多个 CpG 的甲基化敏感限制性内切酶的优先切割位点，例如 HpaII、EagI、SacII、BssHII 和 NotI。Lindsay 和 Bird（1987）证明了 CpG 岛作为识别基因的标志的有用性。在人类 X 染色体远端长臂的 EagI-EcoRI 文库中，Manoni 等人（1991）发现了一个对应到 Xq24 的克隆（通过与一组携带不同部分缺失的人-仓鼠细胞杂交体杂交）人类 X 染色体介于 Xq24 和 Xqter 之间）。Schleutker等人（1991）利用Southern杂交和仓鼠/人杂交细胞组证实了LAMP2基因在X染色体上的定位。在对小鼠 X 染色体近端区域进行高分辨率比较作图的过程中，Blair 等人（1995）证明了 Lamp2 基因相对于其他基因的位置。
▼ 分子遗传学
Nishino等人（2000）在10名Danon病患者（300257）中发现了LAMP2基因的突变（参见例如309060.0001-309060.0006）。
Charron et al.（2004）分析了50例诊断为肥厚型心肌病（CMH；CMH；参见192600），9个肌节基因突变呈阴性，并且不具有常染色体显性遗传。作者在 2 名患者中发现了 LAMP2 基因的 2 个不同突变（309060.0008 和 309060.0009），两人均在检查时出现骨骼肌无力，并在光学显微镜下骨骼肌活检中发现 PAS 阳性肌浆空泡。
LAMP2 突变通常会导致多系统 Danon 病，也可能表现为原发性心肌病。Arad等（2005）在对24名左心室壁厚度增加且心电图提示心室预激的受试者进行遗传分析时，发现了4个LAMP2突变（参见例如309060.0010）和7个PRKAG2（602743）突变。与LAMP2缺陷相关的临床特征包括男性、严重肥厚、早发（8至17岁）、心室预激和2种血清蛋白无症状升高。杂合状态的突变似乎是一些女性异常心脏病的原因。
在一个出现扩张型心肌病且与肌营养不良蛋白基因（300377）相关的家族（XLCM-2）中，Towbin等人（1993）、Taylor等人（2007）发现了LAMP2基因的突变（309060.0012），确认达农病的诊断。
Roos等人（2018）在具有不同Danon病特征的家系中的4名男性和3名女性中鉴定出LAMP2基因（309060.0013）剪接突变的半合性或杂合性。先证者的成纤维细胞中 LAMP2 表达降低。
▼ 动物模型
Tanaka等人（2000）通过有针对性的破坏产生了Lamp2缺陷的小鼠。与野生型同窝小鼠相比，Lamp2 基因敲除小鼠的死亡率升高，体重减轻。大约 50% 的 Lamp2 缺陷动物在出生后 20 至 40 天之间死亡，与性别和遗传背景无关（C57B6/Jx129SV 和 129SV）。此外，Lamp2缺陷小鼠比野生型小鼠要小。幸存的小鼠具有生育能力，并且具有几乎正常的寿命。从超微结构上看，许多组织中都有自噬泡的广泛积累，包括肝脏、胰腺、脾脏、肾脏、骨骼肌和心肌。在肝细胞中，长寿命蛋白质的自噬降解受到严重损害。心肌细胞超微结构异常，心脏收缩力严重降低。这些发现表明 LAMP2 对于自噬至关重要。这一理论得到进一步证实，即导致 Danon 病的人类 LAMP2 缺陷与横纹肌细胞中自噬物质的积累有关。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 达农病
LAMP2、2-BP DEL、1097AA
Nishino等人（2000）在一名日本男性（患者1）肌肉活检后诊断出患有Danon病（300257）的患者中，在LAMP2基因的外显子9b中发现了2-bp缺失（1097delAA），导致移码。
.0002 达农病
LAMP2、LEU113TER
Nishino等人（2000）在一名患有Danon病（300257）的日本男性（患者2）中发现LAMP2基因中的440T-A颠换，导致leu113到ter（L113X）的取代。
.0003 达农病
灯2、IVS6DS、GC、+5
Nishino等人（2000）在患有Danon病（300257）的日本男性（患者3）中，在LAMP2基因的内含子6的+5位置发现了G到C的颠换。该突变导致外显子 6 的跳跃。
.0004 达农病
LAMP2，1-BP INS，974A
在一名患有达农病（300257）的意大利男性（患者4）中，Nishino等人（2000）在LAMP2基因的外显子8中发现了一个1-bp插入（974insA），导致移码。该患者最初由 Dworzak 等人（1994）描述。
.0005 达农病
LAMP2、IVS5DS、GA、+1
在来自 3 个不同 Danon 病家族的受影响男性（300257）中，Nishino 等人（2000）在 LAMP2 基因的外显子 5 和 6 的连接处发现了 6 bp 的插入。插入的核苷酸与内含子5的5引物末端具有相同的序列。可以想象，紧接在内含子5中插入序列之后的核苷酸7和8（GT）被识别为替代剪接供体位点。插入的序列编码一个框内终止密码子，它预测新生多肽的提前终止。该突变发现于一个日本家庭（患者6）、一个非裔美国人家庭（患者7）和一个盎格鲁撒克逊家庭（患者8）。非裔美国人家庭最初由 Danon 等人（1981）报道，盎格鲁-撒克逊家庭最初由 Riggs 等人（1983）报道。
.0006 达农病
LAMP2、1-BP 删除、14G
Byrne et al.（1986）最初报道了来自希腊大家族的患有 Danon 病（300257）的男性患者（患者 9），Nishino et al.（2000）在 1 号外显子中发现了 1-bp 缺失（14delG）。 LAMP2 基因，导致移码。
.0007 达农病
LAMP2，1-BP INS，883T
Takahashi et al.（2002）描述了一对患有Danon病的兄妹（300257），他们的LAMP2基因中有1-bp插入（883insT）。在其母亲的外周血或口腔细胞中未检测到该突变，因此表明存在种系嵌合。先证者是一名 7 岁男孩，早期运动和认知发育正常，但发现心电图异常且血肌酐激酶升高。心电图显示左心室肥厚，经超声心动图证实。神经系统检查显示精神状态正常，颈部肌肉轻度无力。他上的是正规学校。6岁的妹妹发育正常，临床检查无异常，但心电图显示左心室肥厚，超声心动图显示肥厚性心肌病。
.0008 达农病
LAMP2、7-BP DEL
Charron等人（2004）在一名患有Danon病的24岁男性中（300257）发现LAMP2基因中存在7-bp缺失（173del7），导致移码并在密码子17处过早终止。 \的母亲也携带该突变；她的 3 个兄弟和她的母亲在 7 岁至 34 岁之间因心脏原因过早死亡。患者左心功能明显下降，射血分数20%，轻度远端肌无力，下肢轻度肌萎缩伴高弓足，无智力低下；由于脉络膜毛细血管萎缩，他的双侧视力也严重下降。25岁时，他在等待移植期间因心力衰竭去世。
.0009 达农病
灯2、GLN174TER
Charron等人（2004）在一名Danon病患者（300257）中发现LAMP2基因的外显子4中发生了从头657C-T转变，导致gln174-to-ter（Q174X）取代。该患者在 14 岁时因晕厥被诊断出来，当时心电图显示正常窦性心律，QRS 电压高，患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征，超声心动图显示左心室壁厚度增加，无流出道梯度，射血分数正常。他有轻度骨骼无力，但没有智力障碍或眼部异常。22岁时，他因严重心力衰竭接受心脏移植手术，术后死亡。
.0010 达农病
灯2、VAL310ILE
在一名患有 Danon 病（300257）的男性先证者中，该疾病被描述为表现为肥厚性心肌病的糖原累积病，Arad 等人（2005）在 LAMP2 基因中发现了一个 928G-A 转换，导致 val310 到 ile（V310I）氨基酸取代。该突变影响RNA加工并因此产生移码（K289FS）。遗传研究证明了嵌合现象：尽管 XY 核型正常，但突变型和野生型 LAMP2 序列均被鉴定。
.0011 达农病
灯2、TRP321ARG
在一名患有肥厚型心肌病、运动不耐受和高CK血症且符合轻度Danon病（300257）的男性患者中，Musumeci等人（2005）在LAMP2基因的外显子8中发现了一个961T-C转换，导致了trp321蛋白质高度保守区域的-to-arg（W321R）取代。肌肉活检显示 LAMP2 缺陷、PAS 阳性肌浆空泡以及空泡内补体 C5b-9 膜攻击复合蛋白的强烈染色。患者没有肌肉无力或智力障碍。Musumeci et al.（2005）指出，这是LAMP2基因中报道的第一个错义突变。
.0012 达农病
LAMP2，1-BP DEL，1219A
在达农病（300257）家系的受影响成员中，最初由 Towbin 等人（1993）研究，Taylor 等人（2007）在 LAMP2 基因的外显子 8 中发现了 1-bp 缺失（1219delA），导致密码子 361 处的移码预计会消除溶酶体跨膜和溶酶体靶向结构域的羧基序列。该突变存在于所有受影响的个体和测试的专性携带者中，并且在 300 多个对照染色体中未发现。患者患有扩张型肥厚型心肌病、心脏预激以及CK水平升高的骨骼肌病。
.0013 达农病
灯2、IVS6DS、AG、+4
Roos等人（2018）在具有不同特征的Danon病家系（300257）的4名男性和3名女性中鉴定出LAMP2基因剪接突变的半合性或杂合性。通过对先证者成纤维细胞中的 LAMP2 cDNA 进行测序，证实了外显子 6 的跳跃。患者成纤维细胞中的 LAMP2 表达降低。
