微管蛋白-γ 复合物相关蛋白 2；TUBGCP2

γ-微管蛋白复合蛋白2；GCP2
γ环复合蛋白，103-KD; GRIP103
SPC97，S. Pombe，同系物；SPC97
ALP4，酿酒酵母，同源物; ALP4

HGNC 批准的基因符号：TUBGCP2

细胞遗传学定位：10q26.3 基因组坐标（GRCh38）：10:133,278,635-133,312,337（来自 NCBI）

▼ 说明

γ-微管蛋白（TUBG; 参见 605785）环复合物是一个微管组织中心，充当微管极化生长的模板，这对不同的细胞结构至关重要。TUBG小复合体是环状复合体的组成部分，由TUBGCP2、TUBGCP3（617818）和TUBG的多聚体组成，是微管末端生长的直接模板（Riehlman et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

通过在EST数据库中搜索与酵母Spc97相似的序列，然后对HeLa细胞cDNA文库进行PCR，Murphy等人（1998）克隆了TUBGCP2，他们将其称为GCP2。GCP2有5个与人类GCP3（TUBGCP3）及其各自的酵母直系同源物Spc97和Spc98保守的结构域。GCP2 的预测分子量为 103 kD。免疫组织化学分析显示 GCP2 和 GCP3 与 TUBG 在中心体共定位。在昆虫细胞中表达后，GCP2 和 GCP3 作为紧密双联体运行，表观分子质量约为 100 kD。数据库分析检测到小鼠、果蝇和苔藓中 GCP2 的直系同源物。

▼ 基因功能

Murphy等（1998）通过免疫共沉淀分析发现，表位标记的人TUBG与小鼠3T3胚胎成纤维细胞中的内源性Gcp2和Gcp3相互作用。人 293 细胞的蔗糖梯度分级分离用 TUBG 检测到同一级分中的 GCP2 和 GCP3。该复合物的沉降系数为32S。GCP2和GCP3均与稳定的微管一起沉积，并且微管的解聚对GCP2与GCP3和TUBG的结合没有影响。

Riehlman et al.（2013）发现人类GCP3而非GCP2组装成超过2MDa的裂殖酵母TUBG环复合物。GCP3取代了复合物中的酵母Alp6（Spc98）并挽救了表达致命Alp6突变体的酵母的生长。相比之下，GCP2主要组装成较小的TUBG复合体，并且无法拯救表达有缺陷的Alp4（Spc97）的酵母。Alp4-GCP2 嵌合体的生成表明，GCP2 N 端结构域限制了其在 TUBG 环复合物组装过程中取代 Alp4 的能力。

▼ 测绘

Hartz（2017）根据TUBGCP2序列（GenBank AF042379）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TUBGCP2基因定位到染色体10q26.3。

▼ 分子遗传学

4个家系的5例患者有脑回肥大、小头畸形、发育迟缓、面容畸形，伴或不伴癫痫发作（PAMDDFS；Mitani et al.（2019）鉴定出TUBGCP2基因（617817.0001-617817.0004）的纯合或复合杂合突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。这些患者是通过协作努力和 GeneMatcher 确定的。没有对这些变体进行功能研究，但对来自 1 名具有剪接位点突变的患者的患者成纤维细胞进行的分析表明，产生了几种异常转录本，预计这些转录本会导致功能丧失。其他 3 个变体均为错义，发生在重要的 Grip1 和 Grip2 功能域中高度保守的残基处。作者推测 TUBGCP2 在微管中的作用可以解释在这些患者中观察到的神经元迁移异常。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面部畸形，伴有或不伴有癫痫发作

TBGCP2、ARG333CYS

来自高度近亲多代土耳其家庭（家庭 1）的 2 名受影响男孩，患有脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面容畸形，伴或不伴癫痫发作（PAMDDFS；618737） Mitani et al.（2019）在TUBGCP2基因的外显子7中鉴定出纯合的c.997C-T转换（c.997C-T, NM_006659.1），导致arg333到cys（R333C）的替换Grip1 结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。其中一名男孩出现癫痫发作，另一名则没有。其中一名患者具有更严重的表型，并具有一些额外特征，包括宽脚趾、宽间距牙齿和自闭症行为，也携带 2q23.1 的从头重复（参见 156200）。

.0002 脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面部畸形，伴有癫痫发作

TBGCP2、ALA615PRO

2名无血缘关系的女孩中，1名由无血缘关系的印度父母所生（家庭2），另一名由近亲伊朗父母所生（家庭3），患有脑回肥大、小头畸形、发育迟缓、面容畸形和癫痫发作（PAMDDFS；Mitani et al.（2019）在TUBGCP2基因的第12号外显子中发现了纯合的c.1843G-C颠换（c.1843G-C, NM_006659.1），导致ala615-to-pro（A615P）取代在 Grip2 结构域中的保守残基处。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。两名患者均早产，并于 3 岁时死亡。

.0003 脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面部畸形，伴有或不伴有癫痫发作

TBGCP2、ARG297CYS

一名 4 岁男孩，无亲属关系的波兰父母（家庭 4）所生，患有脑回肥大、小头畸形、发育迟缓、面容畸形，伴或不伴癫痫发作（PAMDDFS；618737），Mitani et al.（2019）鉴定了 TUBGCP2 基因中的复合杂合突变：外显子 7 中的 c.889C-T 转换（c.889C-T, NM_006659.1），导致 arg297-to-cys（ R297C）位于Grip1结构域中高度保守的残基处，以及内含子13中的A到G转变（c.2025-2A-G；617817.0004），导致产生几个异常转录本，通过对患者细胞的 RT-PCR 分析证明了这一点。预计转录本会导致无义介导的 mRNA 衰减或产生缺少部分 Grip2 结构域的截短蛋白。这两种情况都会导致功能丧失。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究。没有癫痫发作的报告，但患者的脑电图显示局限于中心区域的阵发性癫痫样活动。

.0004 脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和面部畸形，伴有或不伴有癫痫发作

TUBGCP2、IVS13AS、AG、-2

讨论 TUBGCP2 基因（c.2025-2A-G, NM_006659.1）内含子 13 中 A 到 G 的转变，该转变是在患有脑回肥大、小头畸形、发育迟缓和畸形的患者中发现的复合杂合状态面相，有或没有癫痫发作（PAMDDFS; Mitani 等人（2019），参见 618737），参见 617817.0003。