视黄醇结合蛋白 4; RBP4

视黄醇结合蛋白，血浆

HGNC 批准的基因符号：RBP4

细胞遗传学定位：10q23.33 基因组坐标（GRCh38）：10:93,591,694-93,601,744（来自 NCBI）

▼ 说明

视黄醇结合蛋白（RBP）是一种 21 kD 的单体结合蛋白，可特异性地将血浆中的视黄醇（维生素 A 的酒精形式）从其主要储存部位（肝脏）转运至靶细胞。RBP 几乎完全与结合甲状腺素的运甲状腺素蛋白（TTR；176300）（Folli et al., 2005 总结）。

▼ 克隆与表达

Rask等（1987）报道了血清视黄醇结合蛋白的完整氨基酸序列。Pervaiz 和 Brew（1985）发现人血清 RBP 与牛 β-乳球蛋白和蛋白 HCP 有同源性。

Isken 等人（2008）克隆了斑马鱼 rbp4，它编码了一个与其小鼠和人类直系同源物具有显着同一性的预测蛋白。原位杂交表明，斑马鱼 rbp4 在卵黄合胞体层中表达，从分裂阶段开始，并随着发育的进行而持续存在。

▼ 测绘

Rocchi 等人（1989）使用 RBP4 的 cDNA 探针对体细胞杂交体的基因组 DNA 进行原位杂交和 Southern 印迹分析，将 RBP4 基因定位到 10q23-q24。Gray等（1995）发现RBP4基因正好位于10q24上CYP2C基因簇（124020）的着丝粒处。Chainani等（1991）通过对重组自交系的研究表明，小鼠Rbp4位点与苯巴比妥诱导的细胞色素P450-2c（Cyp-2c）远端的位点紧密相连，且紧邻该位点。染色体 19.

▼ 分子遗传学

视网膜营养不良、虹膜缺损和致粉刺痤疮综合征

2 名患有夜盲症和视网膜营养不良的德国姐妹，血清中未检测到 RBP，视黄醇水平低于正常值的 20%，视黄酯水平也正常（RDCCAS；615147），Seeliger et al.（1999）鉴定了RBP4基因错义突变的复合杂合性（180250.0001和180250.0002）。两姐妹还表现出严重的粉刺痤疮和广泛的毛囊角化症。

Cukras et al.（2012）对一对患有早发进行性严重视网膜营养不良的兄妹进行外显子捕获和下一代测序，他们的父母是二表亲，他们鉴定出了 RBP4 基因剪接位点突变的纯合性（ 180250.0003）。这些患者缺乏维生素 A 缺乏症的其他典型症状，表明一些膳食维生素 A 孤立于 RBP4 被输送到器官，但需要 RBP4 来输送足够水平的维生素 A 以预防视网膜变性。其他特征还包括哥哥的虹膜缺损和姐姐六十岁时持续出现的痤疮。

小眼症，孤立性，缺损 10

在一个7代家族中，常染色体显性小眼症或临床无眼症和/或缺损（M​​COPCB10; Chou et al.（2015）对染色体10q23进行定位，分析了关键区域中与维生素A转运有关的3个基因，发现RBP4基因中存在杂合错义突变（A75T；616428）。180250.0004）在受影响的个人和义务携带者中。对75例无关的小眼畸形/缺损病例的DNA样本进行筛查，发现另一种错义突变（A73T；180250.0005）2名患者。功能分析表明，两种突变型视黄醇结合蛋白（RBP）与 STRA6（610745）受体的结合亲和力远高于野生型，但携带很少或不携带维生素 A。与这些发现一致，所有 3 名接受测试的 A75T 杂合子携带者均具有空腹血清维生素A水平低于正常限度，血浆视黄醇荧光也降低。母亲外显率显着高于父亲外显率（0.7 vs 0.1）。Chou et al.（2015）因此提出，当RBP4突变通过母体遗传时，胎盘处（涉及母体来源的RBP）和随后发育中的眼原基（涉及胎儿来源的RBP）维生素A的输送都会减少。

关联待确认

血清中 RBP4 水平升高与胰岛素抵抗相关。Munkhtulga et al.（2007）在RBP4基因的5-prime侧翼区-803G-A（rs3758539）中发现了一个单核苷酸多态性（SNP），它与2型糖尿病的易感性相关（见125853）。 281 名蒙古糖尿病受试者和 511 名对照者的病例对照研究（p = 0.0054）。-803A等位基因诱导的转录活性几乎是-803G等位基因的2倍，并且与肝细胞核因子1-α（HNF1A；HNF1A；142410）与其基序相连，位于RBP4增强子区-803G-A SNP上游5 bp处。-803G-A SNP 还与糖尿病患者血清 RBP4 水平升高相关。RBP4 的染色体区域 10q 与白种人（Meigs 等，2002）和墨西哥裔美国人（Duggirala 等，1999）患 2 型糖尿病的风险增加有关。TCF7L2 基因（602228）的多态性也位于与糖尿病易感性相关的 10q 区域，也与易感性相关。

▼ 动物模型

Quadro et al.（2002）指出，Rbp缺失的小鼠无法从肝脏中调动储存的视黄醇，并且在生命的第一个月内出现视网膜功能受损。Quadro et al.（2002）发现，从肌肉（一种异位来源）表达的人类 RBP 抑制了 Rbp 缺失小鼠的视觉表型。在转基因小鼠的视网膜色素上皮中没有发现人RBP，这表明眼睛摄取视黄醇并不需要载体RBP的内吞作用。

Yang等人（2005）利用DNA阵列发现，在adipose-Glut4（138190）缺失小鼠的脂肪组织中Rbp4的表达升高。Yang等（2005）表明，胰岛素抵抗小鼠和患有肥胖症（601665）和2型糖尿病（125853）的人的血清RBP4水平升高。RBP4 水平通过胰岛素增敏药物罗格列酮恢复正常。转基因过表达人RBP4或在正常小鼠中注射重组RBP4会引起胰岛素抵抗。相反，Rbp4 的基因缺失增强了胰岛素敏感性。Fenretinide 是一种合成类视黄醇，可增加 RBP4 的尿液排泄，使血清 Rbp4 水平正常化，并改善高脂饮食引起的肥胖小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良。血清Rbp4增加会诱导肝内糖异生酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达，并损害肌肉中的胰岛素信号传导。因此，Yang等（2005）得出结论，RBP4是一种脂肪细胞来源的“信号”，可能有助于2型糖尿病的发病机制。

Isken et al.（2008）发现stra6（610745）缺陷的斑马鱼胚胎中rbp4水平降低，马修-伍德综合征模型（MCOPS9；601186），导致蛋黄维生素A的动员减少，减轻胚胎缺陷，并降低高死亡率。作者得出结论，rbp4 会破坏 stra6 缺陷斑马鱼的维生素 A 摄取稳态。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 视网膜营养不良、虹膜缺损和粉刺性痤疮综合征

RBP4、ILE41ASN

2 名患有夜盲症和视网膜营养不良的德国姐妹，血清中未检测到 RBP，视黄醇水平低于正常值的 20%，视黄酯水平也正常（RDCCAS；Seeliger et al.（1999）鉴定了 ile41-to-asn（I41N）取代和 gly75-to-asp（G75D；615147）的复合杂合性；180250.0002）RBP4 基因中的替换，均在保守残基处。他们未受影响的母亲的视黄醇水平低于正常水平，血浆 RBP 水平约为正常值的 50%，与未受影响的姐妹一样，是 I41N 突变杂合子；在他们未受影响的兄弟或 100 名对照者中均未发现这两种突变。两姐妹都患有下虹膜缺损，并且都表现出严重的粉刺性痤疮和广泛的毛囊角化症。

Folli et al.（2005）证明，虽然重组人N41和D75（180250.0002）RBP在体外与视黄醇和运甲状腺素蛋白（176300）形成复合物，但突变的视黄醇-RBP复合物的稳定性明显低于正常的holo-RBP，如下所示：突变 RBP 显着促进视黄醇向磷脂膜的释放。作者得出的结论是，视黄醇与 RBP 相互作用的这种改变可以导致血浆视黄醇和 RBP 水平降低。

.0002 视网膜营养不良、虹膜缺损和粉刺性痤疮综合征

RBP4、GLY75ASP

讨论视网膜营养不良、虹膜缺损和粉刺痤疮综合征（RDCCAS）患者复合杂合状态下发现的RBP4基因gly75-to-asp（G75D）突变；Seeliger 等人（1999），参见 180250.0001（615147）。

.0003 视网膜营养不良、虹膜缺损和粉刺性痤疮综合征

RBP4、IVS2、GA、+1

在一对患有严重视网膜营养不良的白人兄妹（615147）中，Cukras等人（2012）在RBP4基因的内含子2（111+1G-A）中鉴定出GA转变的纯合性，预测破坏供体剪接位点。他们未受影响的父母和未受影响的同胞，以及来自家庭共同关系的未受影响的祖父母，都是突变杂合子，而在 100 个种族匹配的对照中未发现这种突变。蛋白质印迹分析显示，2 名受影响同胞的血清中不存在野生型 RBP4 蛋白；此外，血清视黄醇也检测不到。63岁的兄弟的其他特征包括小角膜、核硬化性白内障、下位瞳孔、下虹膜缺损延伸至视网膜和脉络膜，以及在46岁时修复的动脉导管未闭；他 55 岁的姐姐在 60 岁的时候一直长痘痘。

.0004 小眼症，孤立，伴有 COLOBOMA 10

RBP4、ALA75THR

在7代家族的受影响成员中，常染色体显性小眼症或临床无眼症和/或缺损（M​​COPCB10；616428），Chou et al.（2015）鉴定了RBP4基因外显子3中c.223G-A转换的杂合性，导致在高度保守的残基处发生ala75-to-thr（A75T）取代，对应于RBP4基因中的A57T成熟的多肽。这种突变在家族中随疾病分离，但在超过 11,330 个对照染色体中未发现。功能分析表明，与野生型 RBP 相比，视黄醇与 A57T RBP 的结合显着减少；此外，A57T RBP对STRA6（610745）受体的亲和力比野生型高30至40倍。

.0005 小眼症，孤立，伴有 COLOBOMA 10

RBP4、ALA73THR

来自 2 个不相关家庭的 4 名受影响个体患有小眼症或临床无眼症和/或缺损（M​​COPCB10；616428），Chou et al.（2015）鉴定了RBP4基因外显子3中c.217G-A转换的杂合性，导致在高度保守的残基处发生ala73-to-thr（A73T）取代，该残基对应于RBP4基因中的A55T成熟的多肽。这种突变在两个家族中都与疾病分离，但在超过 11,330 个对照染色体中并未发现；它发生在每个家族的不同单倍型上，表明突变再次出现。功能分析表明，与野生型 RBP 相比，视黄醇与 A55T RBP 的结合显着减少；此外，A55T RBP对STRA6（610745）受体的亲和力比野生型高30至40倍。在第一家庭中，男性先证者和他的男性表兄弟一旦被移除，患有双侧严重小眼症或临床无眼症以及发育迟缓和癫痫发作；在第二个家庭中，一位母亲患有单侧视凹，而她的女儿则患有左侧小眼球和腹鼻虹膜缺损。