骨骺发育不良，多发，2; EDM2

多发性骨骺发育不良-2（EDM2）是由染色体 1p34 上的 COL9A2 基因（120260）杂合突变引起的。

▼ 说明

多发性骨骺发育不良是一种临床和遗传异质性骨骼疾病，其特征是关节疼痛和僵硬、轻度身材矮小和退行性关节疾病。该疾病通常在儿童期发病（Jackson et al., 2010 总结）。

有关 EDM 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 EDM1（132400）。

▼ 临床特征

Briggs等（1994）总结了Barrie等（1958）最初报道的多发性骨骺发育不良（MED）家族的临床表现。受影响的个体通常在 2.5 至 6 岁时出现膝盖疼痛。整个童年时期都存在膝盖和脚踝疼痛。某些个体的膝盖严重内翻畸形需要进行双侧截骨术。手稍短，关节突出。脊柱或胸部未见异常。X 光检查显示大多数关节（尤其是膝盖）的骨骺扁平且不规则。儿童时期的 X 光检查显示骨骺较小，骨骺空间较大。椎骨在成年时看起来正常，但在早期时存在一些前部缺陷。

Fiedler等人（2002）报道了一个4代家族，其中12名成员具有相对髋部保留的MED表型，与EDM2最为一致。这种疾病的特点是童年时期就出现膝盖疼痛和僵硬。手指关节、脚踝和肘部在成年早期就出现症状。一些成年患者的关节体游离，导致关节锁定。电镜研究显示，2例患者关节镜摘除的游离关节体中的胶原纤维与正常关节软骨无明显差异。

Jackson等人（2010）报道了一个经遗传分析证实EDM2常染色体显性遗传的4代大家族（120260.0001）。Versteylen 等人（1988）之前曾报道过该家族。先证者是一名 33 岁的女性，身材矮小，自 4 岁起就抱怨手和膝盖僵硬且疼痛。膝盖的 X 光片显示布朗特病（与胫骨内扭转相关的近端胫骨进行性内翻畸形），脊柱的 X 光片显示胸部区域有轻度脊柱关节异常。她的姐姐从 4 岁起膝盖就出现疼痛和肿胀，成年后患上了严重的剥脱性骨软骨炎。先证者的两个儿子也受到影响，行走时膝盖疼痛，行走笨拙。这些男孩还患有额部隆起、鼻梁凹陷、容易疲劳、轻度肌肉无力等症状。1 名 3 岁儿子的 X 光片显示骨骺骨化延迟，股骨近端骨骺较小，膝盖周围股骨和胫骨骨骺较小。骨骼肌活检和线粒体研究显示没有明显异常，仅纤维尺寸略有变化，ATP 产生略有减少。Jackson等人（2010）还报道了来自第二个不相关家庭的患有EDM2的个体，其特征是在3岁时出现与近端肌肉无力相关的异常步态。他患有左侧髋关节发育不良。牙齿发育不全和剥脱性骨软骨炎家族史呈阳性。然而，2 名受影响的成年家庭成员在青春期后表现出该疾病的改善。Jackson 等人（2010）评论了两个家族中一些受影响成员中存在的轻度肌病，并指出即使在同一家族内，EDM 也具有临床变异性的特点。观察到的轻度肌病和线粒体变化可能继发于突变胶原表达引起的肌腱病和/或细胞应激反应。

▼ 测绘

Briggs等（1994）对Barrie等（1958）最初报道的常染色体显性多发性骨骺发育不良家系中的染色体19标记进行了连锁研究，证明表型位点不可能位于染色体19区域，该区域中其他多发性骨骺发育不良家族的突变（132400）和假软骨发育不全（177170）的突变（可能是等位基因疾病）已被定位。进一步的研究表明，该家族的MED形式对应到染色体1的短臂区域，该区域包含COL9A2基因（120260），该基因编码IX型胶原蛋白的α-2链，而IX型胶原蛋白是软骨细胞外基质的结构成分。Warman et al.（1994）将COL9A2基因定位到小鼠的1p33-p32和染色体4。

▼ 分子遗传学

Muragaki等人（1996）在一个与1p32区域DNA标记相关的MED荷兰亲属中证明了COL9A2基因的突变（120260.0001）。

Fiedler等人（2002）在一个4代家族的12名受影响成员中发现了COL9A2基因的剪接位点突变（120260.0005），该家族的髋部保留MED表型与EDM2最为一致。

Nakashima et al.（2005）报道了一个经基因分析证实具有EDM2的日本家系（120260.0002）。先证者具有双侧双层髌骨，表明这一异常特征并非DTDST基因纯合突变常染色体隐性多发性骨骺发育不良所独有（606718；参见 EDM4 226900）。