色素性视网膜炎1；RP1

有证据表明视网膜色素变性-1（RP1）是由 ORP1 基因（RP1; RP1; 杂合、纯合或复合杂合突变）引起的。603937）位于染色体 8q12 上。

有关色素性视网膜炎遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

Blanton et al.（1991）描述了一个美国大家族（UCLA-RP01），该家族患有常染色体显性遗传性色素性视网膜炎，夜盲症发病相对较晚，通常在三十几岁时，并且进展缓慢。特征性临床发现包括弥漫性视网膜色素沉着、可记录 ERG 逐渐减少以及同心视野丧失。眼底镜检查结果包括视网膜萎缩、骨针样色素沉积和血管衰减。UCLA-RP01家族此前已被Heckenlively等人（1982）和Daiger等人（1989）报道过。所有受影响的人都可以将其疾病追溯到生活在 19 世纪早期的受影响祖先。

Chassine et al.（2015）测定了26例带有截短突变的常染色体隐性RP1患者、25例常染色体显性RP1患者、93例无RP1突变的arRP患者、8例和33例X染色体连锁RP2（312600）和RP3（300029）患者的屈光不正），分别为 198 名 Usher 综合征患者（参见 276900）。常染色体隐性RP1和X染色体连锁遗传的患者为中度至高度近视，而其他3组患者的屈光不正往往较小。作者建议，应优先对患有arRP和高度近视屈光不正的患者进行RP1突变分析。

▼ 测绘

通过连锁研究，Blanton 等人（1991）将 ULCA-RP01 家族中的疾病定位于染色体 8 的中心周区域（大约 8p11-q21）中的一个基因座，命名为 RP1。排除图谱有助于缩小 UCLA-RP01 家族基因座的搜索范围，就像神经纤维瘤病（162200）、弗里德赖希共济失调（229300）和马凡综合征（154700）基因座的图谱一样。

Xu et al.（1996）将澳大利亚一个家系（家族D）的一个adRP位点对应到染色体8的同一区域。基于两个家族连锁数据的重叠，RP1位点的关键区域被限制在大约8q11-q13 上 4 cm。

Inglehearn et al.（1999）将英格兰西南部一个家系的adRP位点对应到8q位点。英国家系的表型与Blanton等人的美国家系（1991）和Xu等人的澳大利亚家系（1996）相似。连锁分析没有进一步细化关键区域。

▼ 遗传

Pierce et al.（1999）报道的RP1在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

Khaliq et al.（2005）报道的RP1在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Pierce et al.（1999）鉴定出一个光感受器特异性基因（称为RP1，或ORP1“氧调节光感受器蛋白-1”）；603937）在8q11-q13上的相同区间，RP1已被Xu等人（1996）对应到。该基因的表达受到体内视网膜氧水平的调节。在 Blanton 等人（1991）等人研究的 UCLA-RP01 家族受影响成员中，Pierce 等人（1999）鉴定出 RP1 基因（R677X；R677X; 603937.0001）。Pierce et al.（1999）指出，北美大约 3% 的显性 RP 病例中存在 R677X 突变。Pierce等人（1999）还在另外3个具有显性RP的家族（603937.0002和603937.0003）中检测到2个导致移码和引入过早终止密码子的缺失突变。因此，数据表明该基因的突变导致显性 RP，并且编码的蛋白质在光感受器生物学中具有重要但未知的作用。

Sullivan等人（1999）同样分离了RP1基因，并鉴定了受影响家系中的突变，包括UCLA-RP01家系中的R677X突变以及Xu等人（1996）先前研究的澳大利亚家系（D家族），以及英国家族中的一个不同的无义突变（UK-RP1）最初由Inglehearn等人报道（1999）（Q679X; 603937.0004）。他们发现 UCLA-RP01 家族的 2 名严重受影响的成员是 RP1 突变纯合子：其中 1 名在 6 岁时出现明显的夜盲症，8 岁时出现视野丧失，18 岁时出现严重视网膜萎缩和无法记录的 ERG。她最小的弟弟， 7岁时接受检查，从小就患有夜盲症，并且已经出现严重的视野狭窄。

为了确定 RP1 突变的频率和范围，Bowne 等人（1999）从 56 个大的 adRP 家族中筛选了先证者的整个基因突变。初步结果表明突变似乎聚集在外显子 4 的 442 个核苷酸片段中，另外 194 名患有 adRP 的先证者和 409 名患有其他退行性视网膜疾病的先证者仅在该区域进行了突变测试。Bowne 等人（1999）在测试的 250 名 adRP 先证者中的 17 名中鉴定出了 8 种不同的致病突变，其中 6 种是新的。所有这些突变要么是无义突变，要么是移码突变，并导致蛋白质严重截短。基于这项研究，Bowne等人（1999）估计RP1突变至少导致7%的adRP，其中5-bp缺失（603937.0002）和R677X突变占这些突变的59%。

在一个大家族的所有受影响成员中，孤立出与 RP1 位点相连的 adRP（Iannaccone et al., 1996），Guillonneau et al.（1999）鉴定出 R677X 突变（603937.0001）；未受影响的成员和 100 名不相关的对照者中不存在这种突变。

Khaliq等人（2005）在2个患有RP的巴基斯坦近亲家庭的受影响成员中鉴定出RP1基因错义突变的纯合性（603937.0006）。在另一个患有 RP 的巴基斯坦近亲家族的受影响成员中，他们鉴定出 RP1（603937.0007）中 4 bp 插入的纯合性。

Audo 等人（2012）研究了由 114 名常染色体显性 RP 患者组成的法国队列，发现 RP1 突变的患病率为 5.3%，与美国和英国其他队列中报告的患病率相似。Audo 等人（2012）指出，在他们的队列和其他队列中观察到该疾病的外显率存在差异，并且大多数 RP1 突变患者表现出 RP 的典型体征，并具有相对保留的中心视力和视野。

▼ 动物模型

Liu et al.（2005）研究了Rp1 -/- 小鼠的视网膜发育，发现早在出生后第7天，这些小鼠的视网膜就已经因Rp1损伤而发生了显着的分子视网膜变化。在发育过程中，对 Rp1 破坏的分子反应发生了巨大变化，并且与对光感受器转录因子 Crx（602225）、Pde6b（180072）和 Nrl（162080）破坏的反应不同。通过微阵列分析，Liu et al.（2005）发现证据表明JNK信号级联在Rp1 -/- 视网膜中受到特别损害，并且Rp1和JNK级联在光感受器的发育和维持中发挥着不可或缺的作用。

▼ 历史

尽管Spence et al.（1977）在染色体1上发现了RP和amylase-2（104650）之间的连锁，但后来的信息表明计算机错误，在纠正后，RP和AMY2没有连锁。然而，与 Rh 连接的建议仍然存在（Cook，1977）。显性视网膜色素变性的异质性表现为至少 1 个与染色体 1 标记无关的家族的存在（Cook，1977）。Sparkes等人（1979）提出了支持Rh-RP联系的额外数据，但是仍然没有达到证明的水平。Field et al.（1980）发现重组分数为 0.20（男性）和 0.40（女性）时 RP 和 Rh 的总 lod 得分为 1.26。Rao等人（1979）通过对所有可用数据的分析，发现了“连锁的非显着证据”（lod得分 = 1.31）。Heckenlively 等人（1982）发现 Rh 的对数值为正。Field等人（1982）报道了与29个标记连锁的进一步研究。Rh 的最大对数得分为 1.51，估计男性重组率为 20%，女性重组率为 40%。所有这些观察都是在洛杉矶一个名为 UCLA-RP01 的家庭中进行的。该家族的表型后来被 Blanton 等人（1991）定位到染色体 8。