富马酸酶缺乏症; FMRD
FUMARIC ACIDURIA
延胡索酸水合酶基因（FH;）纯合或复合杂合突变引起延胡索酸酶缺乏症（FMRD）136850）在染色体 1q43 上。
FH基因杂合突变可引起遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC；150800）。
▼ 说明
延胡索酶缺乏症（FMRD）是一种严重的常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是早发性肌张力低下、严重的精神运动性迟滞和脑部异常，如胼胝体发育不全、脑回缺陷和脑室扩大。许多患者表现出新生儿窘迫、代谢性酸中毒和/或脑病（Kerrigan et al., 2000 和 Mroch et al., 2012 总结）。
▼ 临床特征
Zinn等（1986）报道一例患有线粒体脑病的男婴，1个月大时出现生长迟缓、发育迟缓、肌张力低下、脑萎缩、乳酸血症和丙酮酸血症以及富马酸尿症。患者在 8 个月大时死亡。从骨骼肌中分离的线粒体在谷氨酸和琥珀酸的氧化方面表现出选择性缺陷，而分离的肝线粒体则正常氧化这些缺陷。两种来源的线粒体中几乎不存在延胡索酸酶活性。肝脏和肌肉的匀浆也显示出延胡索酸酶活性大大降低，表明该酶的胞质形式也存在缺陷。延胡索酸酶线粒体内积累的器官差异被认为是在骨骼肌而非肝线粒体中观察到的选择性氧化缺陷的原因。
Whelan 等人（1983）报告了 2 名患有智力障碍和言语障碍的成年同胞出现孤立性富马酸尿症。作者将尿液排泄增加归因于肾脏清除率缺陷；未评估延胡索酸酶活性。Petrova-Benedict等人（1987）报道了一名智力迟钝儿童延胡索酸酶缺乏症，该儿童在6个月大时出现肌张力低下、小头畸形和发育迟缓。线粒体和胞质区室中的延胡索酸酶均缺乏，但胞质酶似乎受到更严重的影响。Snodgrass（1987）评论了延胡索酶缺乏症中轻度高氨血症的发生。Gellera et al.（1990）描述了延胡索酶缺乏症的临床特征。一名 7 个月大的男孩在经历了以全身性癫痫发作、精神运动恶化和富马酸尿为特征的临床病程后，在痴呆状态下死亡。在骨骼肌、大脑、小脑、心脏、肾脏、肝脏和培养的成纤维细胞中发现线粒体和胞质延胡索酸酶明显缺乏。这些组织中存在的抗延胡索酶交叉反应物质的量可以忽略不计。
Kerrigan 等人（2000）报告了生活在美国西南部一个孤立社区的一个患有延胡索酶缺乏症的近亲血亲大家庭的 8 名受影响成员的临床特征。患者的年龄从20个月到12岁不等。所有患者均存在严重发育迟缓，并且没有语言发育。只有1名孩子实现了孤立行走；其他人都无法坐下。所有患者均有相对大头畸形和脑室扩大。其他常见特征包括肌张力低下、癫痫发作和癫痫持续状态。畸形特征包括额叶隆起、距离过远、鼻梁凹陷、鼻孔前倾和上颚高拱。8 人中有 5 人出生时患有红细胞增多症。神经影像学显示大脑存在显着异常，包括多小脑回、额角成角、脑室周围白质减少和脑干小。4 名患者患有视神经发育不全或苍白。
Mroch 等人（2012）报道了 2 个兄弟，他们的父母没有血缘关系，他们患有遗传性 FH 缺陷，导致婴儿期死亡。第一个男孩因妊娠并发羊水过多而早产，出生后出现肌张力低下和呼吸功能不全。妊娠 20 周时的超声检查显示胼胝体发育不全、脑室扩大、双侧肾盂扩张和脑室间隔缺损。尸检影像显示无脑回。他出现了严重的代谢性酸中毒、坏死性小肠结肠炎、与凝血病和高胆红素血症相关的肝功能衰竭以及脑病，导致 22 天时死亡。生化研究显示尿酪氨酸代谢物、柠檬酸循环中间体、瓜氨酸、富马酸、苹果酸和琥珀酸增加，皮肤活检显示延胡索酶缺乏。尸检显示腹部肿胀，肝脏显示肝内胆汁瘀滞。肝脏电子显微镜显示多个肿胀的线粒体，带有扁平、板状、随意排列的嵴。遗传分析鉴定出FH基因突变的复合杂合性：点突变（P174R；136850.0010）和整个基因缺失（136850.0011）。在随后的妊娠中通过羊水细胞基因检测进行产前诊断以确认缺陷。妊娠 20 周时超声检查显示脑室扩大、脉络丛悬垂，胼胝体可能发育不全。父母选择继续妊娠，但婴儿在第 26 天死亡。尸检再次显示肝脏受累，伴有纤维化、铁沉积和胆汁瘀滞。电子显微镜显示线粒体异常，与在他受影响的兄弟中观察到的相似。每个未受影响的父母都是其中一种突变的杂合子，并且没有表现出癌症或提示 HLRCC 的异常皮肤表现。
Prasad 等人（2017）报道了 2 名姐妹患有 FMRD 减弱型，包括没有脑病和接近正常的尿富马酸水平。2.5 岁时，对年长的同胞进行了发育迟缓和发育迟缓的评估。她有便秘史，需要胃造口管来解决喂养问题。她患有面部畸形，包括小头畸形、内眦赘皮、双侧斜视、耳朵位置低、鼻梁宽、上唇凹陷。神经系统检查显示轻度共济失调和肌张力减退。10 岁之前，她出现局灶性癫痫发作并继发全身性发作。据报道，10 岁时，她发育正常，但行为异常，包括将物体放入口中和造成自伤。据报道，弟弟妹妹与她的姐姐有类似的发育迟缓、喂养问题和畸形。
Grocott 等（2020）报道了一名患者在 18 个月大时被诊断出吞咽困难、胃肠道反流和体重增加缓慢。21 个月大时，她不会说话，也不会坐或爬。尿液有机酸分析显示富马酸增加。她在 3 岁时出现肌阵挛性抽搐，并在 5 岁时出现强直阵挛性癫痫发作。尽管使用多种抗癫痫药治疗，癫痫发作仍然持续。12岁时，她出现癫痫、便秘、发育迟缓、躯干肌张力低下、关节疼痛、肌肉挛缩和脊柱侧凸。她不说话，也不走动。在她的治疗方案中添加拉科酰胺后，癫痫发作频率降低。
▼ 遗传
在 Petrova-Benedict 等人（1987）报道的病例中，受影响孩子的父母是堂兄弟姐妹，支持常染色体隐性遗传。在 Gellera 等人（1990）报道的病例中，在培养的父母成纤维细胞中线粒体和细胞质中发现延胡索酸酶活性均为正常值的 30% 至 50%，这支持了常染色体隐性遗传。
▼ 分子遗传学
Coughlin et al.（1993）在延胡索酶缺陷患者的FH基因（136850.0001）中发现了纯合突变。Bourgeron等人（1993，1994）在2例与延胡索酶缺乏相关的进行性脑病患者中发现了FH基因纯合突变（136850.0002）。
Mroch等人（2012）在2个患有婴儿致死性延胡索酸酶缺乏症的兄弟中发现了FH基因的复合杂合突变（136850.0010-136850.0011）。
Prasad 等人（2017）在 2 名患有 FMRD 减毒形式的姐妹中鉴定出 FH 基因中的复合杂合突变：重复（K477dup；136850.0012）和剪接位点突变（136850.0013）。同胞们没有脑病，尿液中富马酸水平接近正常。这些突变随着家族中的疾病而分离。
Grocott et al.（2020）在一名 FMRD 患者中发现了 FH 基因的复合杂合突变（D65G, 136850.0014；c.1293delA，136850.0015）。从含有带有患者每种突变的 FH 的质粒中纯化延胡索酸酶。具有 c.1293delA 突变的延胡索酸酶具有酶活性和寡聚化缺陷。与野生型相比，具有 D65G 突变的延胡索酸酶的催化活性较低。患者的尿液有机酸显示富马酸升高，并且患者成纤维细胞的胞质和线粒体富马酶活性降低。
▼ 群体遗传学
在美国西南部，耶稣基督后期圣徒原教旨主义教会的成员中延胡索酸酶缺乏症的发病率异常高，该教会是一个实行近亲繁殖和一夫多妻制的宗教团体。这种基因缺陷可以追溯到该社区的创始人之一、已故的约瑟夫·史密斯·杰索普 (Joseph Smith Jessop) 和他的多个妻子中的第一个，她们总共育有 14 个孩子（Dougherty，2005）。
