骨形态发生蛋白结合内皮调节蛋白；BMPER
BMP 结合内皮细胞前体衍生的调节剂
CrossVinless 2，果蝇，同源物；CV2
HGNC 批准的基因符号：BMPER
细胞遗传学定位：7p14.3 基因组坐标（GRCh38）：7:33,904,915-34,156,427（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Moser等人（2003）通过筛选小鼠拟胚体中内皮细胞前体中差异表达的转录本，然后对小鼠肺cDNA文库进行RACE-PCR，克隆了编码Bmper的全长cDNA。预测的 685 个氨基酸的 Bmper 蛋白的计算分子量为 76.1 kD。它在 N 端包含一个 39 个氨基酸的信号肽、5 个串联的富含半胱氨酸的冯维勒布兰德 C（VWC）样结构域、1 个冯维勒布兰德 D 结构域和一个 C 端胰蛋白酶抑制剂结构域。重组 Bmper 的表达表明存在全长蛋白和 42-kD C 端蛋白水解片段。Northern 印迹分析在未分化的 ES 细胞中检测到 3.5 kb Bmper 转录物。在成年小鼠中，Bmper 在心脏、肺和皮肤中表达较高，而在大脑中表达较低。小鼠组织的原位杂交显示Bmper在胚胎发育过程中的动态表达。在胚胎第 9.5 天，在邻近端脑囊泡的团聚层和迁移的鳃弓细胞中观察到 Bmper 染色。在胚胎第 10.5 天，在背主动脉周围的内皮细胞和邻近的迁移细胞或间充质细胞中观察到染色。还观察到与卵黄囊脉管系统的杂交。
Binnerts等人（2004）通过在EST数据库中搜索果蝇crossveinless-2（Cv2）的同源物，鉴定出人类BMPER，他们将其命名为CV2。685 个氨基酸的人类 CV2 蛋白与小鼠和果蝇 CV2 分别具有 92% 和 34% 的氨基酸同一性。定量 RT-PCR 显示 CV2 在胎儿和成人肺、成人脑和原代软骨细胞中高表达。
Heinke et al.（2008）利用蛋白质印迹分析表明，BMPER 在从皮肤、心脏和肺获得的人微血管内皮细胞中表达。免疫细胞化学分析表明 Bmper 也在小鼠卵黄囊内皮细胞系中表达。
▼ 基因结构
Funari et al.（2010）指出BMPER基因包含15个编码外显子。
Moser et al.（2003）确定了小鼠Bmper基因包含14个外显子。
▼ 测绘
Hartz（2011）根据BMPER序列（GenBank AB075845）与基因组序列（GRCh37）的比对，将BMPER基因定位到染色体7p14.3。
Moser et al.（2003）将小鼠Bmper基因定位到染色体9A4。
▼ 基因功能
Moser等人（2003）通过免疫共沉淀实验表明，小鼠Bmper与BMP2（112261）、BMP4（112262）和BMP6（112266）相互作用。Bmper 的共表达以剂量依赖性方式抑制报告基因的 BMP4 依赖性激活。Bmper 可以阻断动物帽测定和分化 ES 细胞中的 BMP 信号传导。与 Bmper 作为 BMP 拮抗剂的作用一致，将 Bmper 注射到非洲爪蟾胚胎的腹侧卵裂球中导致次轴形成。
Binnerts et al.（2004）通过对多种细胞分化标志物的分析表明，人CV2蛋白可以抑制BMP2和BMP4依赖性成骨细胞分化以及BMP依赖性软骨形成细胞分化。
张等人（2007）发现全长小鼠Cv2与Bmp2的结合亲和力高于Bmp7（112267）。对突变的 Cv2 蛋白进行免疫共沉淀分析表明，Cv2 的 VWC1 结构域足以结合 Bmp2、Bmp7 和 Gdf5（601146）。Cv2 主要与 Bmp2 的指关节表位结合。Cv2完全阻止Bmp2与两种I型结合（参见BMPR1A；601299）和II型（BMPR2; 600799）受体。Cv2 VWC1结构域足以抑制Bmp2与Bmpr1A和激活素受体ActR-IIB（ACVR2B；602730）并抑制Bmp2信号传导。
Heinke等人（2008）发现低BMPER浓度会诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的细胞出芽、分支和迁移，而通过小干扰RNA敲低BMPER和高BMPER浓度都会抑制这些过程。在鸡胚和小鼠内皮细胞中也发现了类似的结果。在HUVEC中，低BMPER浓度增加了SMAD1（601595）/SMAD5（603110）的磷酸化。高BMPER浓度对SMAD1/SMAD5磷酸化没有进一步影响，但增加了ERK1（601795）/ERK2（176948）磷酸化。Heinke et al.（2008）也发现BMP4对于BMPER介导的HUVEC萌芽是必需的，相反，BMPER沉默降低了BMP4激活SMAD1/SMAD5的能力。Heinke et al.（2008）得出结论，在血管生成中需要BMPER来微调BMP活性。
▼ 分子遗传学
Funari等人（2010）在3例围产期致命性骨骼疾病diaphanospondylodysostosis（608022）的DNA样本中鉴定出BMPER基因中5个不同突变的纯合性或复合杂合性（分别为608699.0001-608699.0005）。在另一个案例中，只发现了一个无义突变，这表明另一个等位基因要么导致删除，要么不存在于编码区内。
Greenbaum 等人（2019）在 3 个由巴尔干裔非近亲犹太父母孕育的患有椎骨发育不全的胎儿中，鉴定出 BMPER 基因（V137D；V137D；608699.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 硬脊椎发育不良
BMPER、GLN309TER
Funari等人（2010）在一名患有无脊椎骨发育不全的先证者中鉴定出BMPER基因第9号外显子925C-T转变的纯合性，导致保守残基处出现gln309-to-ter（Q309X）取代。未受影响的父母和未受影响的同胞是突变的杂合携带者。
.0002 硬脊椎骨发育不良
BMPER、10-BP DEL/14-BP INS、NT26
Funari et al.（2010）在一名患有无椎椎骨发育不良的先证者中（608022）鉴定出BMPER基因外显子1中复杂插入/缺失突变（26_35delCTCTGGCTGAinsAGACCAGAGCGGCG）的复合杂合性，预计会导致移码和过早终止，并产生1031+内含子 11（608699.0003）中共有剪接供体处的 5G-A 转换预计会导致 35 个密码子的框内删除，并去除大部分第五弦蛋白样富含半胱氨酸的结构域。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。在种族匹配对照的 210 个等位基因中未发现剪接位点突变。
.0003 硬脊椎发育不良
BMPER、IVS11DS、GA、+5
Funari等人（2010）在无脊椎骨发育不全（608022）患者复合杂合状态下发现的BMPER基因剪接位点突变（1031+5G-A）的讨论（2010），参见608699.0002。
.0004 硬脊椎发育不良
BMPER、PRO370LEU
Funari等人（2010）在一名患有无脊椎骨发育不全的先证者中鉴定出BMPER基因第12号外显子中1109C-T转变的复合杂合性，导致高度保守的残基处pro370到leu（P370L）的取代在该蛋白的保守的冯维勒布兰德因子 D 型（VWD）结构域内，以及外显子 13 中的 1638T-A 颠换，导致 cys546-to-ter（C546X；608699.0005）替代。在 216 个种族匹配的对照等位基因中未发现 P370L 突变。
.0005 硬脊椎发育不良
BMPER、CYS546TER
关于Funari等人（2010）在患有无脊椎骨发育不良（608022）的复合杂合状态下发现的BMPER基因中的cys546-to-ter（C546X）突变的讨论，请参见608699.0004。
.0006 硬脊椎发育不良
BMPER，VAL137ASP
Greenbaum 等人（2019）在 3 个由巴尔干裔非近亲犹太父母孕育的患有椎骨发育不全（608022）的胎儿中，在 BMPER 中鉴定出 c.410T-A 颠换（c.410T-A, NM_133468.4）的纯合性基因，导致保守残基处 val137 替换为 asp（V137D）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变体。
