连环蛋白，α-3；CTNNA3

α-T-连环蛋白
VR22

HGNC 批准的基因符号：CTNNA3

细胞遗传学定位：10q21.3 基因组坐标（GRCh38）：10:65,912,523-67,763,594（来自 NCBI）

▼ 说明

CTNNA3 是一种细胞粘附分子。在心脏的闰盘中，CTNNA3 是独特的混合粘附连接或复合区域的组成部分，其中包含与桥粒和粘附连接相关的蛋白质（Li et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

通过在EST数据库中检索与α-E-catenin（CTNNA1;）相似的序列 116805），然后是睾丸mRNA的5-prime RACE，Janssens et al.（2001）克隆了全长CTNNA3。推导的蛋白质由895个氨基酸组成，计算分子量为100 kD，包含3个vinculin（193065）同源结构域。它与其他 α-连环蛋白具有约 57% 的氨基酸同一性。PCR检测CTNNA3表达主要在心脏和睾丸。在大脑、肾脏、肝脏、胎儿肝脏和骨骼肌中也检测到较低的含量。小鼠组织的 RT-PCR 显示出相似但不相同的表达模式。CTNNA3 在人心脏冷冻切片中的免疫定位显示，CTNNA3 在心肌细胞的闰盘上，与 α-E-连环蛋白共定位。在睾丸中，CTNNA3定位于表达desmin（125660）的管周肌样细胞，但不与α-E-catenin共定位。

▼ 基因功能

Janssens等（2001）发现，在α-catenin缺陷的结肠癌细胞中转染CTNNA3可募集E-cadherin（CDH1；192090）和β-连环蛋白（CTNBB1; 116806）细胞间接触并恢复功能性钙粘蛋白介导的细胞间粘附。此外，转染细胞的压实至少与表达内源性α-E-连环蛋白的细胞一样显着。Janssens et al.（2001）提出CTNNA3对于肌肉细胞中抗拉伸的细胞-细胞粘附复合物的形成是必需的。

▼ 基因结构

Janssens et al.（2003）确定了小鼠和人类CTNNA3基因的结构。人类CTNNA3基因包含18个外显子，跨度约1,776 kb。人CTNNA3和CTNNA2（114025）以及小鼠Ctnna3的外显子边界是完全保守的。这些边界也与 CTNNA1 和 CTNNAL1（604785）基因的边界广泛重叠。作者得出的结论是，α-连环蛋白基因是从同一祖先基因进化而来的。然而，与其他CTNNA基因的内含子相比，人和小鼠CTNNA3的内含子非常大（通常超过100 kb）。

▼ 测绘

Janssens等（2003）通过荧光原位杂交和基于PCR的杂交作图将CTNNA3基因定位到染色体10q21。

▼ 分子遗传学

致心律失常性右心室发育不良 13

76名意大利先证者患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD13；van Hengel等人（2013）对5个已知ARVD相关基因突变呈阴性的先证者（615616）分析了候选基因CTNNA3，并在其中2个先证者中发现了不同的杂合突变，即错义突变（V94D；607667.0001）和框内3-bp缺失（607667.0002）。在 250 个种族匹配的对照或 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中均未发现这两种突变。

可能与阿尔茨海默病有关

有关 CTNNA3 基因变异与阿尔茨海默病易感性之间可能关联的讨论，请参见 AD6（605526）。

可能与先兆子痫 4 相关

van Dijk et al.（2010）通过使用互补的体外和离体方法，表明STOX1先兆子痫（PEE4; 609404）风险等位基因Y153H（609397.0001）通过上调α-T-catenin负向调节滋养层侵袭。这是在关键的上皮-间质从增殖性绒毛外滋养层转变为侵袭性绒毛外滋养层时实现的。STOX1-CTNNA3 相互作用是直接的，包括 Akt（164730）介导的核质穿梭磷酸化控制和泛素介导的降解，类似于 FOX 多基因家族成员（参见例如 FOXO3A, 602681）。作者得出结论，Y153H 直接限制了妊娠早期绒毛外滋养层的侵袭，这是先兆子痫的最早标志。

排除研究

由于CTNNA3基因的图谱位置及其在心脏组织中的高表达，Janssens et al.（2003）将其视为与10q21-q23（CMD1C;）相关的扩张型心肌病的候选者。601493）。对1个受影响家系的CTNNA3基因的所有18个外显子进行突变筛查，未发现突变。

▼ 动物模型

Li et al.（2012）发现Ctnna3 -/- 小鼠能够存活并具有生育能力，并且没有表现出明显的宏观异常。然而，Ctnna3 -/- 小鼠在急性缺血后表现出进行性心肌病和室性心律失常（包括致命性心律失常）的发生率增加。通过透射电镜观察，Ctnna3 -/- 心脏的闰盘基本正常，但亲斑蛋白-2（PKP2; 602861），与复合连接的形成、组织和稳定性有关，从 Ctnna3 -/- 闰盘中丢失。Pkp2 在桥粒上的定位似乎正常。培养的Ctnna3 -/- 心肌细胞显示间隙连接蛋白Cx43（GJA1；GJA1；121014），闰盘上有 Pkp2。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，13

CTNNA3、VAL94ASP

意大利一名男性，患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD13；615616），van Hengel et al.（2013）鉴定了CTNNA3基因外显子3中的从头c.281T-A颠换杂合性，导致在高度保守的残基处发生val94-to-asp（V94D）取代VH1 结构域中的 β-连环蛋白结合和同二聚化复合物。在 250 个种族匹配的对照或 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。新生大鼠心肌细胞和 HL-1 小鼠心肌细胞的转染研究表明，V94D 突变体主要且一致地定位在细胞质中，而野生型 CTNNA3 在细胞与细胞接触处检测到，并与内源性 β-catenin（CTNNB1；CTNNB1;）共定位。116806）。在MCF7/AZ细胞中，β-catenin与野生型CTNNA3共定位，但与V94D突变体不共定位，酵母2-杂交分析表明V94D不与β-catenin或斑珠蛋白相互作用（JUP; 173325）。

.0002 致心律失常性右心室发育不良，家族性，13

CTNNA3、3-BP DEL、2293TTG

意大利一名女性先证者，患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD13；615616），van Hengel et al.（2013）鉴定出CTNNA3基因第17号外显子的框内3-bp缺失（c.2293_2295delTTG）杂合性，导致高度保守残基处的leu765（Leu765del）缺失VH3 的 F-肌动蛋白结合域。该突变也存在于先证者无症状的父亲和姑妈的杂合性中，他们的超声心动图显示右心室轻度扩张，MRI 显示右心室心尖部小梁增多，以及先证者无症状的父亲和姑妈的无症状患者中也存在该突变。儿子。在 250 个种族匹配的对照或 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。新生大鼠心肌细胞和HL-1小鼠心肌细胞的转染研究表明，Leu765del突变体与野生型CTNNA3一样，存在于细胞-细胞接触处，并与内源性β-连环蛋白（CTNNB1；CTNNB1;）共定位。116806）。然而，Leu765del 突变体在酵母中表现出更强的二聚化潜力，并在 HEK293T 转染子中形成聚集体。