羊毛甾醇合成酶；LSS

2,3-氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶；OSC

HGNC 批准的基因符号：LSS

细胞遗传学定位：21q22.3 基因组坐标（GRCh38）：21:46,188,446-46,228,774（来自 NCBI）

▼ 说明

羊毛甾醇合酶（EC 5.4.99.7）催化胆固醇生物合成中的环化步骤（Roessler et al., 1999 总结）。

▼ 克隆与表达

Baker等人（1995）克隆并表征了编码羊毛甾醇合酶的人类基因，他们将其称为OSC，发现它预测一个由732个氨基酸组成的83-kD蛋白质。推导的氨基酸序列与已知的酵母和植物同源物有 36% 至 40% 的同一性，与大鼠羊毛甾醇合酶有 83% 的同一性。酵母羊毛甾醇合酶缺陷突变体被人类基因补充，并且在人类基因中表达的酵母突变株的无细胞匀浆被证明可以将2,3-氧化角鲨烯转化为羊毛甾醇。

Romano等（2018）通过对人头皮皮肤标本进行免疫组化观察毛囊上皮外根鞘和毛基质中LSS的表达。LSS在近端毛囊（球）和外根鞘中的表达较远端毛囊（如漏斗部和隆起部）更为显着。在真皮乳头、结缔组织鞘内的一些细胞以及其他毛囊外皮肤结构（包括表皮、汗腺、皮脂腺和血管）中也观察到了 LSS 表达。免疫荧光分析表明LSS也在毛球中表达，并证实该蛋白在人类头发和皮肤中普遍表达。

▼ 基因结构

Roessler等（1999）报道了人类LSS基因的完整结构，包含23个外显子。

▼ 测绘

Young等人（1996）通过外显子捕获鉴定人类染色体21上的部分基因，鉴定出与大鼠和酵母的羊毛甾醇合酶基因具有强同源性的编码区。他们使用体细胞杂交体以及染色体-21 YAC 和粘粒，将人类 LSS 基因定位到标记 D21S25 和 21qter 之间的 21q22.3。他们还从大脑 cDNA 文库中克隆了部分人类 cDNA，并确定了其核苷酸序列。

▼ 生化特征

晶体结构

Thoma等人（2004）提出了人膜蛋白羊毛甾醇合酶的2种晶体结构：带有抑制剂的靶蛋白在体内表现出降低胆固醇的作用，为基于结构的OSC抑制剂设计开辟了道路。与反应产物羊毛甾醇的复合物清楚地展示了酶在这种高度放热的环化反应中实现产物特异性的方式。Thoma等人（2004）发现人类OSC由2个通过环连接的α/α桶状结构域和3个较小的β结构组成。大的活性位点空腔位于结构域 1 和结构域 2 之间的分子中心。其他环化酶序列中不存在的 N 端 OSC 区域填充了 2 个结构域之间的空间，可以起到稳定相对方向的作用。人 OSC 在晶体中是单体，这与超速离心机的分析数据一致。

▼ 分子遗传学

白内障 44

对3例严重先天性白内障儿童进行全外显子测序（CTRCT44；616509），Zhao et al.（2015）在LSS基因中发现了一个纯合错义突变（G588S；600909.0001）。父母和未受影响的兄弟姐妹是杂合子。赵等人（2015）随后对154个先天性白内障家系进行了LSS突变筛查，并在一个近亲家庭中发现了另一个纯合突变W581R（600909.0002）。在 11,000 个对照染色体中未发现这 2 个突变。突变发生在高度保守的氨基酸残基处。

Chen和Liu（2017）在一名患有先天性白内障、秃头和无眉毛的3岁中国男孩身上发现了LSS基因错义突变的复合杂合性，即N端结构域的I342S（600909.0003）和W629C （600909.0004）在C端域。Romano 等人（2018）提出了基因型/表型相关性，N 末端发生的突变会导致脱发，而 C 末端的突变则与眼部异常相关。

少毛症14

来自2个不相关家庭的非综合征性少毛症受影响个体（HYPT14；618275），Romano et al.（2018）鉴定了LSS基因突变的纯合性或复合杂合性（600909.0005-600909.0007）。功能分析表明突变体 LSS 错误定位到细胞质而不是内质网。作者指出，这些患者的突变集中在 LSS 的 N 末端，而之前报道的白内障患者的突变则位于高度保守的萜烯合酶区域的 C 末端。

脱发-智力障碍综合症4

2 名瑞士同胞患有先天性脱发和智力障碍（APMR4；618840），Romano et al.（2018）鉴定了LSS基因突变的复合杂合性（600909.0008-600909.0009）。

Besnard等人（2019）在来自7个不相关家庭的11名患有完全脱发和精神运动迟缓的患者中鉴定出LSS基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如600909.0010-600909.0014）。

▼ 基因型/表型相关性

Romano等人（2018）注意到，Chen和Liu（2017）报道了一名具有中间表型的中国男孩，同时显示先天性白内障和少毛症，他是LSS基因突变的复合杂合子：N端I342S域和 C 端域中的 W629C。Romano 等人（2018）提出了基因型/表型相关性，N 末端发生的突变会导致脱发，而 C 末端的突变则与眼部异常相关。

▼ 动物模型

Mori等人（2006）通过对Shumiya白内障大鼠进行位置克隆和基因分型，鉴定出Lss基因和Fdft1基因（184420）的低等位突变，以及Lss的无效突变。白内障的发病与 Lss 和 Fdft1 突变等位基因的特定组合有关，该组合使白内障晶状体中的胆固醇水平降低至正常值的 57% 左右。Mori等（2006）得出结论，胆固醇不足可能导致Shumiya白内障大鼠晶状体上皮细胞增殖缺陷，导致上皮细胞失去对底层纤维细胞的稳态控制，最终导致白内障发生。

▼ 历史

Roessler等人（1999）提出了前脑无裂畸形患者的突变分析结果，其中一种形式HPE1（236100）在染色体21上与LSS对应到相同的区间。LSS被认为是HPE的优秀候选基因，因为索尼克刺猬蛋白（SHH）胆固醇修饰的要求；600725），一种 HPE 相关蛋白，用于正确的图案活性。尽管对众多多态性进行了广泛的谱系分析，并且在酵母中对其中一个错义突变进行了互补研究，Roessler等人（1999）仍然没有发现任何证据表明LSS基因负责HPE1，因此暗示了位于酵母中的另一个基因。 HPE 发病机制中的 21q22.3 区域。

▼ 等位基因变异体（14个选例）：

.0001 白内障 44

LSS、GLY588SER

对来自白人近亲家庭的 3 名患有严重先天性白内障的儿童进行全外显子组测序（CTRCT44；616509），Zhao et al.（2015）鉴定了LSS基因（c.1762G-A, NM_001001438.2）中核苷酸1762处G到A转换的纯合性，导致gly588到ser（G588S）错义突变。未受影响的父母和未受影响的同胞为突变杂合子。在 11,000 个对照染色体中未发现该突变。在 HeLa 细胞的转染研究中，G588S 突变蛋白没有表现出任何环化酶活性。

.0002 白内障 44

LSS、TRP581ARG

近亲家庭儿童1例患有先天性白内障（CTRCT44；616509），Zhao et al.（2015）鉴定了LSS基因中第1741位核苷酸（c.1741T-C, NM_001001438.2）的T到C转变的纯合性，导致trp581到arg（W581R）突变。父母和未受影响的同胞都是杂合子。在 11,000 个对照染色体中未发现该突变。在 HeLa 细胞的转染研究中，W581R 突变蛋白没有表现出任何环化酶活性。

.0003 白内障 44 和少毛症

LSS、ILE342SER

一名患有先天性白内障和秃头的3岁中国男孩（CTRCT44; 616509），Chen and Liu（2017）鉴定了LSS基因错义突变的复合杂合性：c.1025T-G颠换（c.1025T-G, NM_001001438.2），导致ile342到ser（I342S） N端结构域内的取代，以及c.1887G-T颠换，导致trp629-to-cys（W629C；600909.0004）C 端结构域的取代。该男孩未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0004 白内障 44 和少毛症

LSS、TRP629CYS

讨论 LSS 基因中的 c.1887G-T 颠换（c.1887G-T, NM_001001438.2），导致 trp629-to-cys（W629C）替换，该替换在中国男孩的复合杂合状态中发现患有先天性白内障和秃头（CTRCT44; 616509），陈和刘（2017），见600909.0003。

.0005 少毛症 14

LSS、PHE391SER

阿拉伯家庭的 2 名姐妹患有非综合征性少毛症（HYPT14；618275），Romano et al.（2018）鉴定了LSS基因中c.1172T-C转变（c.1172T-C, NM_002340.5）的纯合性，导致在a处发生phe391到ser（F391S）的取代C 端结构域内高度保守的残基。无法获得他们未受影响父母的 DNA。该突变在 ExAC 和 gnomAD 数据库中的出现频率非常低，仅以杂合状态存在。转染的HaCaT细胞的免疫印迹分析显示野生型和突变型蛋白水平相似，但免疫荧光显示野生型LSS定位于内质网（ER），而F391S突变型存在于ER中但也错误定位于细胞质。

.0006 少毛症 14

LSS、LEU248PRO

一名 6 岁的阿富汗男孩，他的姐姐、父亲和叔叔都患有非综合征性少毛症（HYPT14；618275），Romano et al.（2018）鉴定了LSS基因中c.743T-C转换（c.743T-C, NM_002340.5）的复合杂合性，导致leu248到pro（L248P）的取代， c.304C-G颠换，产生leu102-to-val（L102V; 600909.0007）取代，两者都涉及N端结构域内高度保守的残基。同胞未受影响的母亲为 L248P 突变杂合子。在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现 L102V 突变，而 L248P 突变的出现频率非常低，仅以杂合状态存在。转染的HaCaT细胞的免疫印迹分析显示野生型和突变型蛋白水平相似，但免疫荧光显示野生型LSS定位于内质网（ER），而L248P和L102V突变型存在于ER中但也错误定位于细胞质。

.0007 少毛症 14

LSS、LEU102VAL

讨论 LSS 基因中的 c.304C-G 颠换（c.304C-G, NM_002340.5），导致 leu102-to-val（L102V）替换，在 3 名阿富汗患者的复合杂合状态中发现少毛症-14（HYPT14; Romano 等人（2018 年），参见 618275，参见 600909.0006。

.0008 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、TRP141TER

瑞士一对患有先天性脱发-智力障碍综合征的兄妹（APMR4；618840），Romano et al.（2018）鉴定了LSS基因中c.423G-A转换（c.423G-A, NM_002340.5）的复合杂合性，导致trp141-to-ter（W141X）取代， c.625A-T转换，产生asn209-to-tyr（N209Y; 600909.0009）在高度保守的残基处进行取代。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现 W141X 突变，而 N209Y 突变的出现频率非常低，仅以杂合状态存在。转染的 HaCaT 细胞的免疫印迹分析显示野生型蛋白和 N209Y 突变体的水平相似，但 W141X 突变体没有信号，表明无义介导的衰变导致快速降解。免疫荧光证实了无义突变体缺乏信号，并揭示野生型LSS定位于内质网（ER），而N209Y突变体存在于ER中，但也错误定位于细胞质。

.0009 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、ASN209TYR

讨论 LSS 基因中的 c.625A-T 颠换（c.625A-T, NM_002340.5），导致 asn209-to-tyr（N209Y）取代，这是在瑞士兄弟中发现的复合杂合状态姐姐患有脱发智力障碍综合征（APMR4；Romano 等人（2018），参见 618840），参见 600909.0008。

.0010 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、ASN516SER

2个姐妹（家庭1）患有完全脱发和精神运动迟缓（APMR4；618840），Besnard et al.（2019）鉴定了LSS基因第16号外显子中c.1547A-G转变（c.1547A-G, NM_002340.5）的复合杂合性，导致asn516到ser（N516S））替换，以及外显子 22 中的 c.2114C-A 颠换，导致 thr705-to-lys（T705K）替换。两种取代均涉及高度保守的残基；gnomAD中未发现T705K突变，而N516S突变的出现频率较低（8.157 x 10（-6））。他们的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0011 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、THR705LYS

讨论 LSS 基因第 22 号外显子中的 c.2114C-A 颠换（c.2114C-A, NM_002340.5），导致 thr705-to-lys（T705K）替换，该替换在复合杂合状态中发现2姐妹（家庭1）患有完全脱发和精神运动迟缓（APMR4；Besnard 等人（2019），参见 618840），参见 600909.0010。

.0012 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、ARG260PRO

一名 19 岁土耳其男子和他 10 岁的妹妹（家庭 2）患有完全脱发和精神运动迟缓（APMR4；618840），Besnard et al.（2019）鉴定了LSS基因外显子7中c.779G-C颠换（c.779G-C, NM_002340.5）的复合杂合性，导致arg260变为pro（R260P））高度保守残基的取代，以及剪接突变（c.1194+5G-A；600909.0013）在内含子12中，小基因检测显示导致外显子12跳跃。他们的近亲父母各有1个突变杂合，这两个突变在gnomAD数据库中均以较低的次要等位基因频率被发现（8.13 x 10（-6））和2.89×10（-5））。

.0013 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、IVS12、GA、+5

讨论土耳其兄妹（家族2）复合杂合状态下LSS基因12内含子剪接突变（c.1194+5G-A, NM_002340.5）导致12外显子跳跃完全脱发和精神运动迟缓（APMR4；Besnard 等人（2019），参见 618840），参见 600909.0012。

.0014 脱发-智力障碍综合症 4

LSS、GLY12ASP

11岁女孩（7户），完全脱发，精神运动发育迟缓（APMR4；618840），Besnard et al.（2019）鉴定了LSS基因中c.35G-A转换（c.35G-A, NM_002340.5）的纯合性，导致gly12到asp（G12D）的取代高度保守的残基。她的表亲父母是杂合突变，在 gnomAD 数据库中没有发现这种突变。