痉挛性四肢瘫痪、胼胝体薄和进行性小头畸形；SPATCCM

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明痉挛性四肢瘫痪、胼胝体薄、进行性小头畸形（SPATCCM）是由染色体2p14上SLC1A4基因（600229）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

痉挛性四肢瘫痪、胼胝体薄和进行性小头畸形是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是在婴儿早期出现这些特征并严重损害整体发育。大多数患者无法孤立行走或说话；部分患者出现癫痫发作（Srour et al., 2015 和 Heimer et al., 2015 总结）。

▼ 临床特征

Srour et al.（2015）报道了 2 名德系犹太人近亲出生的同胞，患有严重的神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓，缺乏言语和无法行走，产后进行性小头畸形，下肢痉挛更严重。一名同胞在婴儿期曾出现高热惊厥。两个孩子的脑部影像显示胼胝体薄、髓鞘形成延迟和非特异性白质异常。患者没有畸形特征。Srour 等人（2015）指出了与 L-丝氨酸生物合成障碍患者的表型相似性（参见 PSPHD, 614023）。

Heimer et al.（2015）报告了2名无血缘关系的儿童，患有显着的整体发育迟缓、严重的进行性小头畸形（高达-4 SD）、癫痫发作、痉挛和胼胝体薄。一名 4.5 岁德系犹太裔女孩从婴儿期早期就表现出发育迟缓，并在 11 个月大时出现强直和肌阵挛发作。她无法行走，无法进行目光接触或言语。除了胼胝体变薄之外，脑部影像学还显示髓鞘形成延迟和脑萎缩。一名 6 岁女孩，父母为德系伊拉克人，自婴儿期起整体发育迟缓，1 岁时出现热性惊厥。她能够在帮助下行走、进行眼神交流并且能够牙牙学语。两名患者均表现出反射亢进、足底伸肌反应、烦躁、多动、睡眠障碍和刻板行为。

Damseh 等人（2015）报道了来自 8 个德系犹太人后裔家庭的 10 名儿童患有 SPATCCM。在婴儿期，患者出现肌张力低下和整体发育迟缓。他们后来表现出进行性小头畸形、痉挛、语言缺失或语言能力非常差。五名患者出现癫痫发作，范围从单纯发热到伴有高度心律失常的顽固性癫痫。脑成像各不相同，但大多数患者显示胼胝体变薄、髓鞘形成减少和/或脑萎缩。还描述了另一名患者，其父母是巴勒斯坦近亲所生。她的表型甚至更严重，髋关节发育不良，视觉反应差，视网膜电图减少。

Conroy et al.（2016）报道了一名患有 SPATCCM 的男孩，该男孩的第三代表兄弟父母有爱尔兰血统。患者表现为神经发育迟缓、先天性小头畸形（0.4%）以及以婴儿痉挛症和局灶性运动和局灶性认知障碍为特征的早发性癫痫病。3岁时，他仍然处于低张状态，反射敏捷，足底伸肌反应灵敏。发育进展微乎其微。脑部 MRI 显示胼胝体变薄，白质体积逐渐减少，髓鞘形成明显延迟。

Pironti et al.（2018）报告了一名 7 岁男孩，其父母来自意大利南部的同一个小城市，该男孩患有癫痫性脑病、先天性小头畸形、全身发育迟缓、严重肌张力低下和主要位于下肢的痉挛。四肢。睡眠脑电图显示片段性高节律失常。3个月大时的脑部MRI显示胼胝体髓鞘形成低下和严重发育不全，特别是在躯干和压部。4 岁时的后续脑部 MRI 显示显着的半球萎缩和脑干萎缩，并伴有脑池空间扩大。

▼ 遗传

Srour等（2015）和Damseh等（2015）报道的家系中痉挛性四肢瘫痪、胼胝体薄、进行性小头畸形的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Srour et al.（2015）在 2 名德系犹太血亲近亲出生的同胞中，通过 SPATCCM 鉴定出 SLC1A4 基因纯合错义突变（E256K；600229.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。Srour et al.（2015）提出，SLC1A4 的破坏会降低神经元中 L-丝氨酸的可用性，从而损害大脑发育和功能。

Heimer et al.（2015）在一名患有 SPATCCM 的 4.5 岁阿什肯纳兹犹太裔女孩的 SLC1A4 基因中发现了纯合 E256K 突变。一名患有该疾病的无亲属关系的德系伊拉克裔女孩是 E256K 复合杂合子和截短突变（600229.0002）。没有进行变体的功能研究。

Damseh 等人（2015）在来自 7 个无关德系犹太血统家庭的 9 名 SPATCCM 患者中发现了纯合 E256K 突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在所有家族中都与该疾病分离。单倍型分析表明，E256K 突变是德系犹太人群体中的奠基突变。HEK 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，E256K 变体的 L-丝氨酸和 L-丙氨酸转运分别减少了 25% 和 20%。另一名患者的父亲是德系犹太人，母亲是伊拉克裔犹太人，为E256K突变和移码突变的复合杂合子（600229.0002）。SLC1A4基因的不同纯合错义突变（R457W；600229.0003）被发现于一名患有 SPATCCM 的巴勒斯坦近亲父母所生女孩中。HEK 细胞的体外功能表达研究表明 R457W 变体没有可测量的底物转运活性。

Conroy et al.（2016）在一个患有 SPATCCM 的爱尔兰裔男孩中，发现了 SLC1A4 基因中的纯合无义突变（W453X; 600229.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。作者指出，这是第一位被确定患有这种疾病的欧洲背景患者，无论种族如何，都应该进行 SLC1A4 突变调查。

Pironti et al.（2018）在一名来自意大利南部同一个小城市的父母所生的患有 SPATCCM 的 7 岁男孩中，发现了 SLC1A4 基因的纯合错义突变（G381R；600229.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在父母中以杂合状态存在。

▼ 群体遗传学

在德系犹太人对照中，SLC1A4 创始人突变 E256K 的携带频率估计为 0.0056（Srour et al., 2015）和 0.007（Damseh et al., 2015）。