蛋白激酶，cGMP 依赖性，监管，I 型；PRKG1

cGMP 依赖性蛋白激酶，I 型，β；cGKI-β
PRKGR1B

此条目中代表的其他实体：

包含 cGMP 依赖性蛋白激酶，I 型，α

cGKI-α，包括

HGNC 批准的基因符号：PRKG1

细胞遗传学定位：10q11.23-q21.1 基因组坐标（GRCh38）：10:50,990,888-52,298,350（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

环鸟苷酸和环鸟苷酸依赖性蛋白激酶在血管平滑肌松弛和血小板聚集抑制等生理过程中发挥重要作用。已鉴定出 cGK 的两种主要形式：可溶形式（称为 I 型）和内在膜结合形式（称为 II 型）。Sandberg 等人（1989）从人胎盘文库中分离并鉴定了 I 型 β 同工酶的 cDNA 克隆。

Tamura等人（1996）使用基于牛cGKI-α cDNA序列的引物，通过主动脉RNA的RT-PCR克隆了人cGKI-α cDNA。预测的 671 个氨基酸的人 cGKI-α 蛋白与牛 cGKI-α 几乎相同。基于Southern印迹和序列分析，Tamura等人（1996）提出cGKI-α和cGKI-β是由单个基因的选择性剪接产生的。通过 Northern blot 分析，cGKI-α 在主动脉、心脏、肾脏和肾上腺中以 7.0-kb mRNA 的形式大量表达；7.0-kb cGKI-β mRNA 仅在子宫中大量表达。

Orstavik et al.（1997）指出，I 型 cGK 是同型二聚体，每个单体包含一个调节性 cGMP 结合域和一个催化域。通过Northern blot分析，他们发现I型cGK-α mRNA在肺和胎盘中表达最丰富，而I型cGK-β在膀胱、子宫、肾上腺和输卵管中表达水平最高。

▼ 基因结构

Orstavik et al.（1997）报道I型cGK基因包含19个外显子，跨度至少为220 kb。前 2 个外显子，作者称为 1-α 和 1-β，交替使用，编码 α 亚型和 β 亚型特异性序列。Orstavik et al.（1997）指出，编码cGK的果蝇DG2基因的7个剪接位点中的5个也存在于人类I型cGK基因中。他们报告说，果蝇中 DG2 编码的 cGK 水平影响食物搜索行为，并解释了自然发生的行为多态性。

▼ 测绘

Orstavik等人（1992）通过人/仓鼠体细胞杂交体的Southern印迹将PRKGR1B基因定位于染色体10。通过原位杂交将该基因区域定位于10q11.2。

▼ 基因功能

Yuasa et al.（2000）通过酵母2-杂交分析和小鼠睾丸的免疫沉淀发现小鼠Gkap42（GKAP1; 611356）与cGKI-α相互作用。在完整细胞中，Gcap42 被 cGKI-α 磷酸化。cGKI-α 的激酶缺陷突变体与 Gkap42 稳定相关，cGMP 与 cGKI-α 的结合促进它们从 Gkap42 中释放。Yuasa等人（2000）得出结论，Gkap42可能作为cGKI-α的锚定蛋白发挥作用，并且cGKI-α可能通过高尔基体相关蛋白（例如GKAP42）的磷酸化参与生殖细胞发育。

Li等（2003）表明PRKG1在血小板活化中发挥重要的刺激作用。重组PRKG1在增强血管性血友病因子（VWF；VWF；613160）诱导血小板整联蛋白α-IIb（607759）/β-3（173470）的激活。Prkg1 基因敲除小鼠表现出血小板对 VWF 或低剂量凝血酶的反应受损以及出血时间延长。PRKG1 抑制剂可抑制 VWF 或低剂量凝血酶诱导的人血小板聚集，但 cGMP 会增强该聚集。此外，cGMP 增强剂西地那非可促进 VWF 或凝血酶诱导的血小板聚集。cGMP 刺激的血小板反应是双相的，包括促进血小板聚集的初始短暂刺激反应和随后限制血栓大小的抑制反应。

Burgoyne et al.（2007）发现cGMP依赖性蛋白激酶PKG直接作为氧化还原传感器发挥作用。I-α同工型PKGI-α在暴露于外源过氧化氢的细胞中形成连接其2个子单元的蛋白间二硫键。这种氧化直接激活了体外以及大鼠细胞和组织中的激酶。二硫键的形成增强了激酶对其磷酸化底物的亲和力。这种氧化诱导的激活代表了一种替代调节机制，以及涉及一氧化氮和 cGMP 的经典激活。Burgoyne等人（2007）得出结论，这种机制是心血管系统中氧化剂对cGMP孤立的血管舒张反应的基础，并为过氧化氢如何作为内皮衍生的超极化因子发挥作用提供了分子解释。

Ranek et al.（2019）表明，在心脏或分离的心肌细胞或成纤维细胞中，PKG1 磷酸化 TSC2（191092）（小鼠中的 S1365 和 S1366）中的 2 个相邻丝氨酸残基；人类中的S1364和S1365），可以双向控制生长因子或血流动力学应激刺激的mTORC1（见601231）活性，从而调节细胞生长和自噬。然而，基础 mTORC1 活性保持不变。PKG1 是一氧化氮和利钠肽（参见 108780）信号传导的主要效应器，可预防心脏病。PKG1 抑制心肌细胞肥大并刺激自噬需要 TSC2 磷酸化。在TSC2（S1365A）中表达磷酸化沉默突变的纯合敲入小鼠，由于mTORC1过度活跃而无法通过PKG1刺激来挽救，因此在心脏持续压力超负荷后，会出现更严重的心脏病，并且死亡率更高。然而，通过PKG1激活或磷酸化模拟突变（Tsc2（S1365E））的表达，心脏病减少，并且经受相同应激的杂合子Tsc2（S1365A）敲入小鼠的存活率得到改善。在任一敲入模型中，静息 mTORC1 活性均未改变。Ranek et al.（2019）得出的结论是，TSC2 磷酸化对于 PKG1 介导的心脏压力过载保护是必需的，也是充分的。他们认为，他们鉴定出的丝氨酸残基为双向调节应激刺激的 mTORC1 活性幅度提供了遗传工具。

▼ 分子遗传学

4个无血缘关系的常染色体显性遗传性胸主动脉瘤和夹层家系（AAT8；615436），Guo et al.（2013）鉴定出PRKG1基因（R177Q；R177Q；176894.0001）在每个家庭中与疾病分离，并且在对照中没有发现。尽管该突变破坏了与调节域内高亲和力 cGMP 结合位点的结合，但 R177Q 突变体 PRKG1 即使在没有 cGMP 的情况下也具有组成型活性，导致成纤维细胞中肌球蛋白调节轻链的磷酸化减少，预计会导致收缩减少血管平滑肌细胞。

▼ 动物模型

Pfeifer et al.（1998）通过定向破坏产生了cGKI缺陷的小鼠。cGKI 的缺失消除了一氧化氮/cGMP 依赖性的平滑肌松弛，导致严重的血管和肠道功能障碍。然而，cGKI 缺陷的平滑肌对 cAMP 反应正常，表明 cAMP 和 cGMP 通过孤立的途径发出信号，而 cGKI 是小鼠平滑肌中一氧化氮/cGMP 作用的特定介质。

Foller et al.（2008）发现小鼠cGKI缺乏会导致贫血和脾肿大。与对照小鼠相比，cGKI 突变体的红细胞计数、细胞堆积体积和血红蛋白浓度显着降低。贫血与较高的网织红细胞数量和血浆促红细胞生成素（133170）浓度增加有关。与对照红细胞相比，cGKI缺陷的红细胞在体外表现出更高的胞浆Ca（2+）浓度和增加的磷脂酰丝氨酸暴露，同时体内红细胞清除速度更快。Foller et al.（2008）得出结论，cGKI是红细胞存活的介质。

Jaumann等人（2012）发现Prkg1缺失小鼠具有正常的听力阈值，但它们比野生型小鼠更容易受到噪声引起的听力损失，并且在声损伤后的恢复速度明显低于野生型小鼠。Prkg1在野生型小鼠内耳感觉细胞和神经元中表达，其表达与cGMP依赖的磷酸二酯酶Pde5（PDE5A；603310）。在野生型小鼠和大鼠中，Pde5 的药理学抑制几乎完全阻止了噪声引起的耳蜗损伤，并引起毛细胞和螺旋神经节中 Prkg1 依赖性聚（ADP-核糖）的上调。Jaumann et al.（2012）得出结论，Prkg1的保护作用涉及聚（ADP-核糖）聚合酶的激活（见173870）。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 主动脉瘤，家族性胸部 8

PRKG1、ARG177GLN

4个无血缘关系的常染色体显性遗传性胸主动脉瘤和夹层家系（AAT8；615436），其中 1 个先前已由 Tran-Fadulu 等人（2006）（家族 TAA216）描述，Guo 等人（2013）鉴定了 PRKG1 基因外显子 3 中 c.530G-A 转变的杂合性，导致CNB-A结构域中高度保守的残基处的arg177-to-gln（R177Q）取代。该突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 NHLBI 外显子组测序项目外显子组变异服务器中的 8,600 个欧洲裔美国人或 4,400 个非洲裔美国人染色体中未发现。PRKG1基因侧翼SNP的单倍型分析表明，其中2个家族（TAA508和TAA690）在该区域具有共同的单倍型，但其他2个家族的突变相关单倍型有所不同。使用荧光偏振测定的功能分析表明，突变体产生的 CNB-A 结构域不结合或响应 cGMP；然而，HEK293T 细胞的转染研究表明，即使没有 cGMP，突变体的磷酸转移酶活性也高度活跃，而野生型蛋白需要 cGMP 才能激活。与对照组相比，患者成纤维细胞的磷酸化调节轻链水平降低。