趋化因子、CC 基序、配体 2; CCL2
小诱导细胞因子 A2；SCYA2
单核细胞趋化蛋白1；MCP1
单核细胞趋化和激活因子；MCAF
此条目中代表的其他实体：
冠状动脉疾病，包括在内
冠状动脉疾病、艾滋病毒的发展，包括
HGNC 批准的基因符号：CCL2
细胞遗传学定位：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:34,255,285-34,257,203（来自 NCBI）
▼ 说明
单核细胞趋化蛋白-1 是小诱导基因（SIG）家族的成员，在将单核细胞募集到损伤和感染部位中发挥作用。
▼ 克隆与表达
Yoshimura等人（1989）分离出MCP1基因的全长cDNA克隆。Southern印迹分析表明，它在基因组中作为单个基因存在，并且在几种灵长类动物中是保守的。人外周血单核白细胞中的 MCP1 mRNA 被植物血凝素（PHA）、脂多糖和白介素-1（见 147760）诱导，但不被 IL2（147680）、TNF（191160）或 IFN-γ（147570）诱导。序列相似性表明MCP1可能是小鼠能力基因JE的人类同源物。
Furutani等人（1989）分离并测序了具有相同核苷酸序列并编码基因的cDNA克隆，他们将其命名为人单核细胞趋化和激活因子（MCAF）。从核苷酸序列推导的氨基酸序列显示MCAF前体的一级结构由23个氨基酸残基的推定信号肽序列和76个氨基酸残基的成熟MCAF序列组成。Robinson等人（1989）报道了源自人类神经胶质瘤的单核细胞趋化因子的完整氨基酸序列，称为GDCF-2。该蛋白的氨基酸组成与淋巴细胞源性趋化因子（LDCF）相同，后者被认为是细胞免疫反应中单核细胞积聚的原因。作者使用 Edman 降解和质谱法证明 GDCF-2 由 76 个氨基酸残基组成，其中包括位于 11、12、36 和 52 位的 4 个半半胱氨酸。
▼ 测绘
Mehrabian et al.（1991）通过对一组体细胞杂交体的分析，将单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）基因定位于染色体17。通过原位杂交，他们将该基因定位于17q11.2-q21.1 。Rollins等人（1991）通过原位杂交和体细胞杂交研究相结合，将该基因定位于17q11.2-q12。他们指出，CCL2属于细胞因子家族，根据结构和染色体位置可分为2个亚家族，即17q和4q。4q上的细胞因子有IL8（146930）、MGSA（155730）和巨噬细胞炎症蛋白-2（见139110）（Wolpe et al., 1989）。
▼ 基因功能
Corrigall等（2001）利用流式细胞术检测了类风湿性关节炎和骨关节炎患者的成纤维样滑膜细胞（FLS）上仅由IL2RB（146710）和IL2RG（308380）组成的功能性中等亲和力IL2受体的表达。单独添加重组IL2、IL1B（147720）或TNFA不会上调FLS上受体的表达，但IL2或IL1B确实显着增加细胞内酪氨酸磷酸化蛋白的表达和MCP1的产生。Corrigall et al.（2001）提出滑膜中的MCP1可以招募巨噬细胞并使类风湿性关节炎患者的关节炎症持续存在。
Aljada et al.（2001）研究了胰岛素（176730）是否抑制促炎趋化因子MCP1，MCP1吸引白细胞到炎症部位并受NF-kappa-B调节（参见164011）。将胰岛素与培养的人主动脉内皮细胞以 0、100 和 1,000 microU/mL 一起孵育。核内 NF-κ-B 结合活性在 100 microU/mL 时被抑制约 45%，在 1,000 microU/mL 时被抑制 60%。MCP1 mRNA 表达在 100 microU/mL 时也被抑制了 47%，在 1,000 microU/mL 时被抑制了 79%。作者得出结论，生理相关浓度的胰岛素对主要促炎转录因子 NF-kappa-B 和促炎趋化因子 MCP1 产生抑制作用；这些作用表明胰岛素具有抗炎和潜在的抗动脉粥样硬化作用。
Sartipy and Loskutoff（2003）表明，胰岛素在体外胰岛素抵抗脂肪细胞和体内胰岛素抵抗肥胖小鼠（ob/ob）中均诱导MCP1大量表达和分泌。因此，MCP1类似于其他在胰岛素抵抗状态下仍对胰岛素敏感的基因（例如PAI1，173360）。因此，经常伴随肥胖和胰岛素抵抗的高胰岛素血症可能导致胰岛素靶组织中这些基因和其他基因的表达改变。这些和其他结果表明，升高的 MCP1 可能会诱导脂肪细胞去分化，并导致与高胰岛素血症和肥胖相关的病理状态，包括 II 型糖尿病（125853）。
血吸虫属（参见 181460）是一种蠕虫寄生虫，它们善于操纵宿主免疫系统，从而能够耐受慢性蠕虫感染，而不会明显发病。血吸虫对免疫的这种调节可以预防一系列免疫介导的疾病，包括过敏和自身免疫。Smith等人（2005）鉴定了血吸虫卵产生的一种分子，称为曼氏血吸虫趋化因子结合蛋白（smCKBP），它能结合多种趋化因子，包括CCL2。SmCKBP 阻断这些趋化因子与其受体的相互作用，从而抑制炎症的诱导。Smith等人（2005）提出，由于smCKBP与宿主蛋白无关，因此它可能具有作为抗炎剂的潜力。
Kanda et al.（2006）发现遗传性肥胖糖尿病（db/db）小鼠和高脂饮食诱导肥胖的野生型小鼠脂肪组织中的Mcp1 mRNA和血浆中的Mcp1蛋白丰度增加。与野生型动物相比，Mcp1 -/- 小鼠中由高脂肪饮食引起的胰岛素抵抗、肝脂肪变性和脂肪组织中巨噬细胞积聚显着减少。Mcp1显性失活突变体的急性表达改善了db/db小鼠和高脂饮食野生型小鼠的胰岛素抵抗。
Galindo等人（2001）在一项对系统性硬化症患者（181750）和对照的成纤维细胞中趋化因子表达的研究中发现，系统性硬化症成纤维细胞的MCP1 mRNA和蛋白的组成型表达增加，并且对氧化应激的反应减弱。在系统性硬化症皮肤切片中，在成纤维细胞、角质形成细胞和单核细胞中检测到MCP1表达，而在正常皮肤中检测不到。
Distler等人（2001）利用原位杂交和免疫组织化学研究皮肤活检标本上的MCP1，发现MCP1在整个皮肤的成纤维细胞、角质形成细胞和血管周围浸润中表达，包括11个区域中的10个区域中的受累区域和非受累区域。系统性硬化症患者中未发现 MCP1 表达，而健康对照中未发现 MCP1 表达。血小板衍生生长因子（PDGF）刺激；参见173430）导致MCP1 mRNA和蛋白质显着增加。当添加 MCP1 阻断抗体时，系统性硬化症成纤维细胞上清液中外周血单核细胞的趋化活性降低。没有观察到重组MCP1对I型胶原蛋白的合成有影响（见120150）。Distler et al.（2001）提出MCP1可能有助于系统性硬化症中炎症浸润的启动，这可能是对PDGF刺激的反应。
Qian等人（2011）通过证明Gr1阳性炎症单核细胞优先被募集至肺转移瘤而非小鼠原发性乳腺肿瘤，定义了转移相关巨噬细胞的起源。这一过程也发生在人类乳腺癌细胞肺转移中的人类炎症单核细胞中。这些表达趋化因子 CCL2 受体 CCR2（601267）的炎症单核细胞的募集，以及随后转移相关巨噬细胞的募集及其与转移肿瘤细胞的相互作用，依赖于肿瘤和肿瘤细胞合成的 CCL2。基质。抑制 CCL2-CCR2 信号传导可阻止炎症单核细胞的募集，抑制体内转移，并延长荷瘤小鼠的生存期。肿瘤细胞来源的 CCL2 的消耗也抑制了转移性播种。炎性单核细胞促进肿瘤细胞外渗，这个过程需要单核细胞源性血管内皮生长因子（VEGF；192240）。CCL2 表达和巨噬细胞浸润与人类乳腺癌的不良预后和转移性疾病相关。Qian 等人（2011）提出，他们的数据提供了这两种临床关联之间的机制联系。
Bonapace 等人（2014）报道了 CCL2 在 4 个同基因转移性乳腺癌模型中的矛盾效应。令人惊讶的是，Ccl2 抑制的中断会导致转移过度并加速死亡。这是由于单核细胞从骨髓中释放、原发肿瘤中癌细胞动员增强、以及血管形成和肺中转移细胞以 IL6（147620）和 VEGFA 依赖性方式增殖增加的结果。值得注意的是，抑制 Ccl2 和 Il6 显着减少了转移并增加了动物的存活率。CCL2 与多种肿瘤有关并被用作治疗靶点。然而，Bonapace 等人（2014）得出的结论是，他们的结果在考虑将抗 CCL2 药物作为转移性疾病的单一疗法时需要谨慎，并强调肿瘤微环境是成功抗转移治疗的关键决定因素。
▼ 分子遗传学
Modi et al.（2003）鉴定出3个SNP，形成31-kb的单倍型（H7；参见158105.0001）跨越染色体17q上的CCL2-CCL7（158106）-CCL11（601156）基因簇。SNP 和 H7 单倍型与 HIV-1 感染保护显着相关（参见 609423）。
脊柱裂（182940）是最常见的先天畸形之一。由感染/发烧或使用热水浴缸/桑拿引起的早孕期高热与脊柱裂风险增加 2 倍相关（参见 Chambers 等，1998）。这表明与炎症和体温升高相关的过程，特别是趋化因子等分子的信号传导，可能与脊柱裂的病因有关。CCL2基因中的多态性A（-2518）G（158105.0003）差异性地控制单核细胞在体外用interleukin-1-β（147720）处理后输出的MCP1蛋白水平（Rovin et al., 1999）。具有纯合 AA 基因型的细胞产生的 MCP1 明显少于具有 AG 或 GG 基因型的细胞（Rovin et al., 1999）。此外，A（-2518）G 多态性的基因型与已确诊 CAD 患者的冠状动脉疾病（CAD）严重程度相关（Szalai et al., 2001），以及 HIV 患者进展为 CAD（Alonso-Villaverde 等）等，2004）。因此，Jensen et al.（2006）推测，CCL2 A（-2518）G 启动子多态性可能是脊柱裂的母体遗传危险因素，特别是母体纯合 AA 基因型，通过安装一个不太活跃的系统性和/或对感染的局部反应，将带来额外的风险。他们在 469 个家庭中检验了这一假设，其中至少有 1 名成员患有脊柱裂。他们发现母体基因型CCL2 A（-2518）G多态性与脊柱裂相关，这是第一个涉及免疫/炎症相关基因的发现。
Flores-Villanueva et al.（2005）发现患结核病（TB; 墨西哥人和韩国人中MCP1 -2518G（rs1024611）杂合子或纯合子与-2518A纯合子的比较（见607948）。ELISA分析显示-2518G纯合子的结核病患者血浆MCP1水平最高，血浆IL12p40（IL12B；IL12B；IL12p40）水平最低。161561），并且这些值呈负相关。与健康-2518A纯合子相比，用结核分枝杆菌抗原刺激健康-2518G纯合子的单核细胞也产生更高的MCP1和更低的IL12p40。添加抗MCP1增加了-2518G纯合子的IL12产生，而添加MCP1减少了-2518A纯合子的IL12产生。Flores-Villanueva et al.（2005）得出结论，那些具有MCP1 -2518GG基因型的人会产生高浓度的MCP1，它会抑制针对结核分枝杆菌的IL12p40的产生，并增加结核感染进展为活动性疾病的可能性。
Thye et al.（2009）的结果不支持MCP1 -12581与结核病的关联。
▼ 动物模型
Lu et al.（1998）通过定向破坏MCP1基因培育出小鼠。尽管循环白细胞和常驻巨噬细胞数量正常，但 Mcp1 -/- 小鼠在腹膜内给予硫代乙醇酸盐 72 小时后特别无法募集单核细胞。同样，尽管肿胀反应正常，但迟发型超敏反应病变中 F4/80+ 单核细胞的积累受到损害。Mcp1 -/- 小鼠中对曼氏血吸虫卵反应的继发性肺肉芽肿的发育减弱，脾细胞中 IL4（147780）、IL5（147850）和干扰素-γ 的表达也减弱。相比之下，Mcp1 -/- 小鼠在清除结核分枝杆菌的能力方面与野生型小鼠没有区别。这些数据表明，MCP1 对于体内多种炎症模型中的单核细胞募集至关重要，并影响与 T 辅助反应相关的细胞因子的表达。
将血液单核细胞募集到动脉内皮下层是动脉粥样硬化形成的最早步骤之一。MCP1 是一种 CC 趋化因子，可能是参与这一过程的信号之一。为了测试MCP1在动脉粥样硬化形成中的作用，Gu等人（1998）培育了低密度脂蛋白（LDL）受体缺陷的小鼠，这些小鼠也缺乏Mcp1，并给它们喂食高胆固醇饮食。尽管具有野生型 Mcp1 等位基因的 LDL 受体缺陷小鼠的总血清胆固醇和分级血清胆固醇含量相同，但 LDL 受体/Mcp1 缺陷小鼠整个主动脉的脂质沉积减少了 83%。与 MCP1 的单核细胞趋化特性一致，化合物缺陷小鼠的主动脉壁中巨噬细胞也较少。因此，MCP1在动脉粥样硬化的引发中发挥着独特而关键的作用。Gosling 等人（1999）也报道了类似的结果，他们报告说，在过度表达人载脂蛋白 B 的转基因小鼠中，Mcp1 基因的缺失提供了对巨噬细胞募集和动脉粥样硬化病变形成的显着保护，而不改变脂蛋白代谢。
Gu等人（2000）证明Mcp1缺陷小鼠无法产生2型辅助细胞（TH2）反应。免疫后的 Mcp1 -/- 小鼠的淋巴结细胞合成极低水平的白细胞介素 4、白细胞介素 5 和白细胞介素 10（124092），但合成正常量的干扰素 γ 和白细胞介素 2。因此，这些小鼠没有完成 TH2 反应特征的免疫球蛋白亚类转换，并且对重大利什曼原虫具有抵抗力。观察到的影响是直接的，而不是由于异常细胞迁移造成的，因为尽管野生型小鼠的次级淋巴器官中存在表达 Mcp1 的细胞，但 Mcp1 -/- 小鼠中幼稚 T 细胞的运输不受干扰。Gu等人（2000）得出结论，MCP1通过影响单核细胞影响先天免疫，并通过控制T辅助细胞极化影响适应性免疫。
Ambati et al.（2003）发现，缺乏Mcp1或其受体Ccr2（601267）的小鼠会出现年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见，例如，153800），包括视网膜色素上皮（RPE）中的脂褐质积聚以及其下方的玻璃膜疣、感光器萎缩和脉络膜新生血管形成。此外，基因敲除小鼠的 RPE 中存在与年龄相关的补体成分和 IgG 积累，这可能反映了巨噬细胞募集功能障碍。
Zhou et al.（2006）在体外证明MCP1与CCR2结合诱导了一个参与细胞凋亡的转录因子ZC3H12A（610562）。在心肌细胞表达 MCP1 的转基因小鼠（心脏炎症后心力衰竭的模型）中，他们发现 ZC3H12A 表达增加、细胞死亡增加以及心肌空泡中 ZC3H12A 蛋白的积累，这是人类和小鼠心力衰竭的特征。
在两种不同的遗传性神经病（CMT）1A（118220）和1B（118200）模型中，趋化因子MCP1已被证明是巨噬细胞相关神经损伤的介质。间隙连接蛋白connexin-32（Cx32def;）缺陷的小鼠 参见 304040），Groh 等人（2010）通过将 Cx32def 小鼠与 MCP1 敲除突变体杂交，研究了趋化因子在巨噬细胞迁移和神经损伤中的作用。在通常表达 MCP1 水平升高的 Cx32def 突变体中，巨噬细胞数量大幅升高，这是由 MCP1 介导的血源性巨噬细胞流入引起的。相反，MCP1 的杂合缺失导致吞噬巨噬细胞数量减少，脱髓鞘减轻。虽然脱髓鞘的减轻是暂时的，但轴突损伤持续改善，甚至在 12 个月时可以检测到强健的轴突萌芽。其他与轴突相关的特征包括电生理参数减轻、肌肉去神经支配和萎缩减少以及肌肉力量增加。与 CMT1A 和 CMT1B 型号类似，MEK-ERK（参见 176872；参见 601795）信号传导介导 Cx32 缺陷雪旺细胞中 MCP1 的表达。用抑制剂 CI-1040 阻断该通路会导致 MCP1 表达减少、巨噬细胞增加减弱以及髓磷脂和轴突相关改变的改善。Groh et al.（2010）得出的结论是，通过抑制 ERK 磷酸化来减弱 MCP1 上调可能是治疗 CMT1X 和其他遗传性周围神经病的一种有前景的方法。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 人类免疫缺陷病毒 1 型，对
CCL2，-2136A-T
Modi et al.（2003）对来自 5 个 AIDS 队列的 3,000 多个 DNA 样本中的染色体 17q 上跨越 CCL2-CCL7（158106）-CCL11（601156）基因簇的 9 个 SNP 进行了基因分型（见 609423）。观察到广泛的连锁不平衡，特别是3个SNP，CCL2启动子中的-2136T，CCL2基因内含子1中的767G（158105.0002）和CCL11启动子中的-1385A（601156.0001），形成了31 kb的单倍型（H7） ）含有3个基因。在通过高危性行为或受污染的血液制品反复接触 HIV-1 的未感染个体中，这 3 个 SNP 和 H7 单倍型的频率显着升高。由于这些趋化因子不结合主要的HIV-1辅助受体CCR5（601373）或CXCR4（162643），Modi et al.（2003）提出H7单倍型对HIV-1遗传的影响可能是由于免疫系统的激活所致而不是受体阻断。
.0002 人类免疫缺陷病毒 1 型，对
CCL2、767C-G
参见 158105.0001 和 Modi 等人（2003）。
.0003 脊柱裂，易感性
冠状动脉疾病，包括在内
冠状动脉疾病、艾滋病毒的发展，包括
结核分枝杆菌，易感性，包括
CCL2，-2518A-G
Jensen et al.（2006）将CCL2基因（rs1024611）的A（-2518）G启动子多态性的母体纯合性与脊柱裂（182940）的易感性联系起来。这项调查是由于母体炎症和体温升高与脊柱裂的发展之间的关系而启动的。相同的多态性与已确诊的 CAD 患者冠状动脉疾病的严重程度（Szalai 等，2001）以及 HIV 患者的 CAD 进展有关（Alonso-Villaverde 等，2004）。
Flores-Villanueva等人（2005）发现-2518G杂合子或纯合子的墨西哥人患活动性肺结核的风险分别增加2.3倍和5.4倍（607948）。在韩国患者中，风险增加分别是 2.8 倍和 6.9 倍。
Thye et al.（2009）在来自加纳、西非的 2,000 多名肺结核病例、2,300 多名健康对照者和 332 个受影响的核心家庭以及 1,400 多名结核病患者和1,500 个来自俄罗斯的控制装置。与Flores-Villanueva等人（2005）的报告相反，MCP1 -2518G在病例与对照（优势比（OR）0.81，校正P值（Pcorr）= 0.0012）和核心家庭中与结核病耐药性显着相关（OR 0.72，Pcorr = 0.04）与疾病易感性无关，而在俄罗斯样本中没有发现相关证据（P = 0.86）。这些和其他结果不支持 MCP1 -2518 与 TB 的关联。在加纳人群中，对另外 8 个 MCP1 多态性进行了基因分型。MCP1 -362C 与病例对照组（OR 0.83，Pcorr = 0.00017）和受影响家庭（OR 0.7，Pcorr = 0.004）中的结核病耐药相关。连锁不平衡（LD）和逻辑回归分析表明，在加纳人中，这种效应完全是由于MCP1 -362 变异引起的，而-2518 的效应可能部分由其LD 与-362 解释。
