脑铁积累引起的神经退行性疾病 2A; NBIA2A

神经退行性疾病，PLA2G6 相关；PLAN
婴儿神经轴索营养不良；INAD; INAD1
赛特尔伯格病

这种形式的脑铁积累神经变性（NBIA）（此处称为“NBIA2A”）是由 PLA2G6 基因（603604）的纯合或复合杂合突变引起的染色体 22q13。请参阅命名部分。

另请参见 NBIA2B（610217），这是一种发病较晚的重叠性疾病。

有关 NBIA 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 NBIA1（234200）。

▼ 说明

脑铁积累神经退行性疾病-2A 是一种常染色体隐性遗传神经退行性疾病，其特征是在生命的最初 2 年内发病；也称为婴儿神经轴突营养不良（INAD）。病理结果包括中枢神经系统的轴突肿胀和球状体（Gregory et al., 2009 综述）。

▼ 临床特征

Seitelberger（1954）首先描述了这种婴儿形式的退行性脑病，其病理特征是大脑中的脂质储存。Cowen 和 Olmstead（1963）以及 Sandbank（1965）描述了内脏变化。大脑中的变化是广泛的局灶性肿胀和轴突退化，并伴有分散的“球体”（Cowen 和 Olmstead，1963）。Crome 和 Weller（1965）描述了一对兄妹，他们分别在 12 个月和 18 个月大时死于智力低下、瘫痪和癫痫。

Scheithauer 等人（1978）描述了 2 名患有严重进行性肌阵挛性癫痫的兄弟。一名兄弟 10 岁时发病，23 岁时死亡。尸检显示广泛且明显的神经轴突营养不良、严重的小脑萎缩和外侧皮质脊髓束的变性。苍白球或黑质未见色素沉着增加，这与 PKAN（NBIA1；234200）。作者认为该病例是一种“青少年型”神经轴索营养不良症。Dorfman 等人（1978）也报告了相同的病例，他们注意到智力衰退和小脑性共济失调。

Malmstrom-Groth 和 Kristensson（1982）描述了斯堪的纳维亚半岛报告的第一例病例。

Nagashima等人（1985）报道了一种罕见的新生儿形式，其可能始于子宫内。出生后不久就出现吸吮不良、肌张力低下、下垂性眼球震颤、干燥性角膜炎伴少量流泪以及腱反射微弱等症状。7个月大时，他出现便秘和尿潴留。8 个月时，出现下丘脑甲状腺功能减退症和尿崩症。发烧表明体温调节紊乱。尸检时，球状体分布广泛，特别是在下丘脑、漏斗部和神经垂体中，但在结肠的肌间丛中也有分布。Hunter等人（1987）描述了两个兄弟，他们有非常相似的产前神经功能恶化、远端肢体坏疽导致指趾自动截肢、轴突营养不良的病理变化和轻微异常的病史。他们分别在 9 个月和 14.5 个月大时死亡。Hunter等人（1987）得出结论，这应该被称为产前或产后神经轴索营养不良。此前有四例出生时出现临床症状的病例均为散发病例。

Nardocci et al.（1999）报道了13名INAD患者。发病年龄为 6 个月至 2 岁。9 名患者的运动和精神状况迅速恶化，但 4 名患者的进展较慢。肌电图显示慢性去神经支配，脑电图显示快节律，所有患者视觉诱发电位（VEP）异常。T2 加权 MRI 显示小脑萎缩，小脑皮质信号高信号。两名患者苍白球和黑质出现低信号，这通常是 NBIA1 的特征。Farina 等人（1999）报道了 4 例 INAD 患者的视交叉较薄。

尽管脑磁共振成像（MRI）变化表明INAD中铁含量高的报道很少，Morgan等人（2006）发现20个INAD家族中的8个（40%）有PLA2G6基因突变（603604）苍白球中铁含量高。作者得出的结论是，INAD 显然应该纳入高脑铁性神经退行性疾病的鉴别诊断中。

Tonelli等（2010）报道了一名经基因分析证实的婴儿神经轴索营养不良患者（603604.0014和603604.0015）。该儿童病程严重且进展迅速，12 个月前发病，肌张力低下，严重发育迟缓，伴有智力低下、运动退化和无法进行目光接触。18 个月大时出现四肢轻瘫。皮肤活检显示轴突球体。尽管脑内不存在铁积累，但 20 个月大时的 MRI 显示尾状核和壳核的 T2 加权成像呈高信号，表明存在早期退化过程和小脑皮质萎缩。尽管不能排除功能获得的可能性，但预计这些突变将导致酶活性几乎完全丧失。第二名没有血缘关系的患者，其 PLA2G6 基因有 2 个剪接位点突变，也表现出类似的快速病程；19 个月大时，脑部 MRI 检查仅显示小脑萎缩。

与脑铁蓄积性神经变性的区别2B（泛酸激酶相关神经变性）

Williamson 等人（1982）描述了 2 例年轻人中不相关的散发性神经轴突营养不良病例，并认为该疾病代表了 Seitelberger 病和 Hallervorden-Spatz 病之间的过渡形式。两名患者最初的临床表现都是精神症状，随后出现锥体外系症状、痴呆、小脑性共济失调和皮质脊髓功能障碍。不存在肌阵挛发作。两名患者的病理检查均显示球体广泛分布在中枢神经系统内，其中一名患者还广泛分布在周围神经中。两名患者的脑干色素核中有路易体，1 名患者的大脑皮层有路易体。Williamson et al.（1982）指出，这两个病例可能是“青少年”神经轴索营养不良的例子，但也注意到与 Hallervorden-Spatz 病的相似之处，并认为这两种疾病可能本质上是同一实体，可能是由于同一基因座上不同等位基因的纯合性。

Hortnagel et al.（2004）描述了INAD（NBIA2A）和PKAN（NBIA1）之间的一些表型差异。INAD 通常在生命的最初 2 年内开始，并导致 10 岁之前死亡，而 PKAN 则在婴儿晚期或青少年时期发病，患者可能存活到 30 岁。然而，也有早发婴儿 PKAN 和晚发 INAD 的报道。INAD 的主要特征是锥体综合征，伴有痉挛性四肢瘫痪、反射亢进和视力障碍，而 PKAN 则更多是锥体外系综合征，伴有肌张力障碍、帕金森症和舞蹈手足徐动症。这两种疾病在整个中枢神经系统中都有轴突肿胀和球状体，但 INAD 患者的外周组织也可能有球状体。PKAD 与基底神经节中铁的积累有关，导致脑 MRI 上出现特征性的“虎眼”征象。INAD 显示小脑萎缩并伴有小脑皮质高信号。然而，这两种疾病的影像学和病理特征都可能有重叠。

Hortnagel等（2004）使用连锁分析和分子分析排除了PANK2基因作为Nardocci等（1999）和Farina等（1999）先前报道的来自7个家庭的8名INAD患者的致病因素。研究结果表明，婴儿神经轴索营养不良症和 PKAN 是两种不同的遗传疾病。

Kurian等人（2008）报道了来自9个家庭的14名儿童患有与PLA2G6基因突变相关的神经退行性疾病。来自6个家庭的11名患者是巴基斯坦裔。症状出现的平均年龄为14个月（范围12至22个月），发病特点是精神运动发育退化和全面发育迟缓。疾病进展迅速，有 5 名儿童死亡，平均年龄为 9 岁。主要特征包括延髓功能障碍、轴性张力减退、痉挛、挛缩、脊柱畸形、肌张力障碍、小脑特征。和视神经萎缩。畸形特征并不明显。13例患者的脑部影像学显示小脑萎缩、小脑神经胶质增生、白质异常、胼胝体萎缩。十名儿童的苍白球铁沉积增加。七名儿童患有轴突感觉运动神经病并伴有球状体形成。Kurian et al.（2008）指出表型非常同质。

▼ 测绘

Morgan等人（2006）对12个INAD家族进行了全基因组连锁研究。利用多态性微卫星标记，他们将一个INAD位点定位到染色体22q12.3-q13.2的6.0-Mb区域（D22S692的lod得分为4.78），并有位点异质性的证据。

▼ 诊断

Aicardi 和 Castelein（1979）报道了 8 例晚期婴儿神经轴索营养不良症，并回顾了 76 例先前报道的病例。大多数患者在出生后两年内开始出现进行性障碍，伴有运动和精神恶化、双侧锥体束征、明显肌张力减退和早期视力障碍。没有报告缉获情况。脑电图显示电压高、节律快，肌电图结果与慢性去神经支配一致。轴突末端始终呈现球状体，这也可以在皮肤和结膜中检测到。Aicardi 和 Castelein（1979）指出临床和病理特征对于诊断都是必要的。

Ramaekers et al.（1987）概述了诊断的困难。

Ozmen等人（1991）在4例患者中证明，可以通过活检皮肤的超微结构检查来做出诊断。

▼ 分子遗传学

Morgan等（2006）在31个INAD家系和Karak综合征原家系中发现了PLA2G6基因（603604）的突变。他们总共鉴定出了 44 个独特的突变。

Khateeb 等人（2006）研究了来自 2 个不相关的贝都因以色列亲属的受影响个体。脑成像显示弥漫性小脑萎缩以及内侧和外侧苍白球铁沉积异常。磁共振波谱显示进行性白质疾病和 N-乙酰天冬氨酸：铬比率的降低，表明髓鞘形成丧失。INAD 的临床和放射学诊断通过腓肠神经活检进行验证。该疾病基因被定位到染色体22q13.1上的1.17-Mb位点，并在PLA2G6（603604.0004）中鉴定出两个受影响家族共有的潜在突变。

Gregory等人（2008）在56例INAD1患者中的45例（79%）和23例特发性NBIA患者中的6例（20%）中发现了PLA2G6突变（参见例如603604.0006-603604.0008）。在 11 名具有 INAD 临床证据的患者中未发现 PLA2G6 突变，其中 5 名患者在周围神经活检中报告有球状体。所有 28 名具有 2 个无效突变或任何突变纯合的患者均患有早发且疾病快速进展，与 INAD 一致。NBIA 表型较轻的患者往往具有复合杂合错义突变，这与残余蛋白功能一致。

▼ 异质性

从历史上看，INAD 的诊断需要轴突营养不良的组织病理学证据。然而，Morgan等人（2006）发现活检中球状体的存在与PLA2G6的突变并不绝对相关。5 名具有 INAD 临床和病理特征的个体的 PLA2G6 突变呈阴性。连锁数据支持存在 1 个额外的 INAD 基因座。

▼ 发病机制

Drecourt et al.（2018）发现，与对照相比，来自具有 PLA2G6 突变的 NBIA 患者的细胞在与铁一起孵育时，细胞铁含量显着增加（10 至 30 倍的变化）。为了应对高铁，患者细胞的转铁蛋白受体（TFRC；190010）mRNA 水平，但患者细胞中 TFRC 的量并未减少，表明 TFRC 后基于溶酶体的降解受损。与对照组相比，患者细胞的转铁蛋白（190000）和 TFRC 运输和回收受损，在表面和核周区域聚集，以及溶酶体异常增大。患者细胞还表现出 TFRC 棕榈酰化减少，这是调节 TFRC 内吞作用所必需的。添加抗疟药青蒿酯可挽救异常的 TFRC 棕榈酰化并降低培养的患者成纤维细胞中的铁含量。由于其他 NBIA 相关基因的突变，在对 NBIA 患者细胞的研究中也观察到了类似的结果。Drecourt et al.（2018）得出的结论是，NBIA是由内体循环缺陷引起的，无论原始遗传缺陷如何，都应被视为细胞运输障碍。

▼ 命名法

这种由 PLA2G6 基因突变引起的疾病在 OMIM 中被称为 NBIA2A，因为最初的表型被描述为一种伴有脑铁积累的神经退行性疾病（NBIA；摩根等人，2006）。文献中的一些参考文献（例如参见 Chinnery et al., 2007）使用名称“NBIA2”来指代由 FTL 基因突变引起的类似疾病（134790）。OMIM将FTL基因突变引起的NBIA称为NBIA3（606159）。

Kurian等（2008）提出将PLA2G6突变引起的疾病称为“PLA2G6相关神经变性（PLAN）”。

▼ 动物模型

Malik 等人（2008）发现 Pla2g6 缺失小鼠出现了年龄依赖性神经损伤，这种损伤在 13 个月大时在旋转、平衡和攀爬测试中表现得很明显。神经病理学分析显示大脑中存在许多与人类 INAD 中观察到的类似的球体。球体含有管泡膜，并用抗泛素抗体强烈染色。运动障碍的发生与几乎所有大脑区域的神经毡中球体的增加相关。