波纹肌疾病 2; RMD2
波纹状肌肉疾病；RMD
肌营养不良症，肢带，1C 型，以前；LGMD1C，前
有证据表明波纹肌病-2（RMD2）是由编码 Caveolin-3（CAV3; 的基因）杂合突变引起的。601253）在染色体 3p25 上。据报道，一些患者存在纯合突变。
▼ 说明
遗传性波纹肌病是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是机械触发的骨骼肌收缩。在波纹状肌肉疾病中，机械刺激会导致无电肌肉收缩，这种收缩会扩散到邻近的纤维，从而导致可见的波纹在肌肉上移动。RMD通常作为常染色体显性遗传，但常染色体隐性遗传也有报道（Kubisch et al., 2005）。
波纹肌病的遗传异质性
RMD 的另一个基因座，命名为 RMD1（600332），对应到染色体 1q41。
▼ 命名法
一些波纹肌病2型病例以前被归类为肢带型肌营养不良症的一种形式（1C型；LGMD1C）。Straub等人（2018）代表LGMD研讨会研究组将LGMD1C重新分类为RMD2。
▼ 临床特征
Torbergsen（1975）描述了3代肌强直伴肌肉肥大和过度易激惹（男性间遗传），并认为该病与汤姆森先天性肌强直（160800）不同。在受影响最严重的人中，可以看到不寻常的滚动肌肉收缩。目前尚不清楚Torbergsen（1975）是否已证明其与汤姆森病有明确的区别。然而，Stephan 等人（1994）描述了一个新的 44 人谱系，将类似的疾病分离为常染色体显性性状。患者会出现肌肉痉挛、疼痛和僵硬，尤其是在运动时。敲击后发生肌肉的球状运动，收缩和拉伸后发生肌肉的特征性侧向滚动运动。肌电图显示，机械刺激会引发无电收缩。
Minetti 等人（1998）描述了来自 2 个不同家庭的 8 名患者，他们将其归类为一种常染色体显性肢带型肌营养不良症（LGMD1C），该病与肌纤维中的 Caveolin-3 严重缺乏有关（高达 95 ％ 减少）。两个家庭的初始运动里程碑均正常，疾病发病时间约为 5 岁。所有患者均有小腿肥大和轻度至中度近端肌肉无力，每位成年患者均显示阳性高尔斯征。1个家庭中有2名患者在体力活动后多次出现肌肉痉挛。血清肌酸激酶水平升高 4 至 25 倍。肌肉活检的常规组织学和组织化学研究仅显示中等严重程度的非特异性肌病改变。
Herrmann等（2000）报道了一名4岁女孩出现下肢肌痛和肌肉痉挛，血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示营养不良性变化和 Caveolin-3 表达几乎完全丧失。
Vorgerd等（2001）报道了一名散发性RMD患者，该患者携带CAV3基因突变（R26Q；601253.0007）。患者的肌肉活检显示肌膜小窝蛋白 3 减少，胞质染色不连续，这与不稳定蛋白的细胞内滞留一致。神经元一氧化氮合酶（nNOS）表达正常。Vorgerd et al.（2001）提出，由于正常小窝蛋白缺乏抑制而导致 nNOS 诱导能力增加，可能导致 RMD 中肌肉过度兴奋。
Figarella-Branger等（2003）报道了一名71岁女性，患有CAV3 R26Q突变，有轻度近端肌无力、翼状肩胛、小腿轻度肥大、Gowers征阳性。肌肉活检显示不同大小的纤维、位于中心的细胞核、偶尔坏死和再生的纤维、dysferlin 免疫反应性降低以及 Caveolin-3 几乎不存在。尽管这是一个较晚的陈述，但作者不能排除婴儿期推定的高肌酸激酶血症的非常缓慢但肌病的演变。Figarella-Branger等人（2003）提出该患者患有肢带型肌营养不良症。他们强调了与这种 CAV3 突变相关的异质性临床表型。
Kubisch 等人（2005）报道了 2 位德国同胞，他们在 7 岁和 13 岁时就患有 RMD。两名患者均报告腿部夜间肌痛，表现出敲击引起的快速肌肉收缩，并且血清肌酸激酶升高。两人都没有心脏受累。遗传分析发现CAV3基因纯合突变（601253.0010），提示常染色体隐性遗传。未受影响的父母都是突变杂合子。虽然父母不是近亲，但他们都来自德国南部的一个小村庄。
马德里等人（2005）报道了一位父亲和一个儿子经基因分析证实患有RMD（601253.0015）。这两名患者的异常临床特征包括先天性马蹄足畸形和早期脚趾行走，这些特征在矫形外科矫正后得到解决。此外，父亲有非进行性的轻度近端肌肉无力，儿子表现出敲击引起的大鱼际肌肉快速收缩，而其他肌肉没有明显的波动。父亲的肌肉活检显示稀疏的萎缩肌纤维，一些肥大的纤维，偶尔分裂的纤维，中央肌核增加，并且缺乏 Caveolin-3 免疫染色。电子显微镜显示肌膜乳头状突起覆盖有基底层和分裂纤维中 T 管的增殖。马德里等人（2005）推测，肥大的肌纤维可能因压力而分裂。
▼ 测绘
在 Ricker 等（1989）和 Vorgerd 等（1999）描述的波纹肌病家系中，Betz 等（2001）发现该疾病与标记 D3S1597 处的 3p25 连锁，lod 得分为 4.68（theta） = 0.05）。Betz 等人（2001）确定 D3S691 在 theta = 0.00 时的最大 2 点 lod 得分为 6.95。
▼ 遗传
大多数报道的家族中RMD2的遗传模式（例如，Betz et al., 2001）与常染色体显性遗传一致。一些报道的家族中的遗传模式（例如，Kubisch et al., 2003）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Minetti等人（1998）在2个RMD2家族的受影响成员中，被诊断为LGMD1C，鉴定出CAV3基因杂合突变（601253.0001和601253.0002）。
McNally 等人（1998）在 82 名肌营养不良症患者中筛查了 CAV3 基因突变，其中 2 名患者发现了 CAV3 基因突变。一名患者为 G56S 替代纯合子（601253.0003）。该患者是她家庭中唯一受影响的成员，在最初的十年中出现了近端肌肉无力。该变体后来被重新归类为意义不明的变体。一名患者为 C72W 取代杂合子（601253.0004）。该患者从第一个十年开始出现进行性近端肌无力，但在第二个十年中期仍能行走。她的母亲和 2 个兄弟姐妹有相同的错义变化，但没有肌营养不良症的症状，这表明单个异常等位基因不足以引起表型，并且可能的遗传是常染色体隐性遗传。作者无法确定先证者第二个等位基因的性质。McNally（1998）怀疑该表型是功能丧失突变或显性失活突变的结果；她怀疑单倍体不足会导致这种疾病。家人失去了后续行动。
de Paula et al.（2001）在 61 名诊断为 LGMD 的巴西患者中鉴定出 2 名患者具有杂合 G56S 突变。两名患者均在成年后发病，小腿肥大，肌酸激酶升高，行走困难。两名患者的肌肉蛋白分析均正常。对 200 个正常巴西染色体的筛查显示，4 名受试者的 G56S 变化存在杂合性，1 名受试者的 C72W 变化存在杂合性。作者得出结论，G56S 和 C72W 变化是罕见的多态性，当仅存在于一个等位基因中时，不会导致异常表型。他们指出，这些变异可能作为隐性突变或与参与营养不良过程的其他基因相互作用。
Kubisch等人（2003）在一名患有严重波纹肌病的哥伦比亚患者和意大利患者中鉴定出CAV3基因中的2个不同的纯合突变（601253.0009和601253.0010）。一名患者从3岁起腿部肌肉僵硬，跟腱挛缩导致步态障碍，另一名患者从成年早期开始出现缓慢进行性肌肉无力。两名患者的肌酸激酶水平均升高，骨骼肌肥大，全身肌肉快速收缩。肌肉活检显示 Caveolin-3 表达几乎完全丧失，并且 Dysferlin 减少（603009）。两名患者均没有家庭成员可供进一步研究。Kubisch et al.（2003）指出，与杂合突变患者相比，这些患者受到的临床影响更严重。
在5个RMD2家族的受影响成员中，包括Torbergsen（1975）首次报道的RMD家族以及Ricker等（1989）、Vorgerd等（1999）、Betz等（2001）报道的家族。鉴定出 CAV3 基因杂合突变（参见 601253.0001、601253.0005-601253.0007）。
▼ 动物模型
Sunada et al.（2001）制备了表达pro105-to-leu突变体caveolin-3（P105L；601253.0001）。小鼠表现出严重的肌病，并伴有肌膜中的 Caveolin-3 缺陷，表明突变的 Caveolin-3 具有显性负效应。
