骨矿物质密度定量性状基因座 16; BMND16

骨质疏松症，早发性，易感性

有证据表明，染色体 12q13 上的 WNT1（164820）基因杂合突变可导致对早发性常染色体显性骨质疏松症的易感性。

▼ 临床特征

Keupp 等人（2013）描述了一个 4 代家族，其分离了以常染色体显性遗传模式遗传的早发性骨质疏松症和骨折。受影响的家庭成员从青春期开始出现反复骨折（例如，轻微创伤后的椎骨和肋骨），骨转换标志物低，高分辨率 CT 显示骨小梁和皮质骨减少。

▼ 测绘

Laine 等人（2013）利用来自芬兰家庭的 10 名受影响成员和 6 名健康成员的 DNA 进行了全基因组微卫星连锁分析，孤立出常染色体显性早发性骨质疏松症，并在染色体 12 上确定了一个 25.5 Mb 的假定连锁区域，其中包括WNT1 基因。

▼ 分子遗传学

通过对来自常染色体显性早发性骨质疏松症和骨折的 4 代家族中的 2 名受影响个体进行全外显子组测序，Keupp 等人（2013）发现了 WNT1 基因中的杂合错义突变（R235W；164820.0007）与家族中的表型分离。对2名因WNT1基因（164820.0001）纯合性缺失突变导致的隐性成骨不全症XV（615220）患者的父母进行骨密度测量显示，1名杂合子父亲在42岁时出现骨质疏松症状，而另外3名杂合子父母则出现骨质疏松症状。正常测量值较低。Keupp 等人（2013）证明，改变的 WNT1 蛋白无法激活经典的 LRP5 介导的 WNT 调节的 β-catenin 信号传导。此外，体外培养的成骨细胞随着分化的进行而表现出Wnt1表达增强，表明WNT1在成骨细胞功能和骨发育中的作用。

Laine等人（2013）在芬兰一个将早发性骨质疏松症对应到染色体12的家庭受影响成员中发现了WNT1基因的杂合突变（C218G；164820.0009）。Laine 等人（2013）证明，在体外，异常形式的 WNT1 蛋白诱导经典 WNT 信号、其靶基因和矿化的能力受损。Laine et al.（2013）也表明小鼠Wnt1在骨髓中明显表达，特别是在B细胞谱系和造血祖细胞中；谱系追踪鉴定了该基因在骨细胞子集中的表达，表明骨质疏松症和 XV 型 OI 中造血细胞和成骨细胞谱系细胞之间的 WNT 信号传导存在改变的串扰（615220）。