钾通道，内向矫正，J 家族，成员 6；KCNJ6

GIRK2
钾通道，内向矫正，J 家族，成员 7，前；KCNJ7，前

HGNC 批准的基因符号：KCNJ6

细胞遗传学定位：21q22.13 基因组坐标（GRCh38）：21:37,607,373-37,916,457（来自 NCBI）

▼ 说明

KCNJ6 基因编码一个 ATP 敏感的内向整流 K+ 通道，该通道受 G 蛋白控制，并通过细胞内 ATP 水平的增加而关闭（Masotti 等人总结，2015）。ATP敏感钾通道，也称为K（ATP）通道，提供了一种将细胞代谢与质膜电兴奋性联系起来的方法。Sakura等人（1995）指出，它们的生理功能在胰腺β细胞中得到了最好的理解，它们在调节胰岛素分泌以响应营养物质方面发挥着关键作用。由于代谢产生 ATP，K（ATP）通道关闭，导致膜去极化。这导致电压敏感的Ca（2+）通道激活，Ca（2+）流入，最终释放胰岛素。

▼ 克隆与表达

Sakura等人（1995）克隆了KCNJ6基因，该基因编码在脑和β细胞中表达的人ATP敏感K通道的推定子单元，并表征了其外显子/内含子结构。

Tsaur 等人（1995）鉴定了一个编码假定的 G 蛋白偶联内向整流钾通道（GIRK）的人类基因，该基因与 Lesage 等人（1994）从先前鉴定的小鼠钾通道基因 Girk2 克隆，显示出很强的同源性。小鼠脑 cDNA 文库。

▼ 基因结构

Masotti et al.（2015）发现KCNJ6基因包含4个外显子。

▼ 测绘

Sakura等（1995）通过体细胞图谱筛选和荧光原位杂交，将KCNJ6基因定位于染色体21q22.1-q22.2上。

Tsaur等（1995）通过荧光原位杂交将人类基因KATP2（钾ATP敏感通道2）定位到染色体21q22.1。Patil et al.（1995）将小鼠同源基因对应到染色体 16 的一个区域，该区域与人类染色体 21 的区域具有广泛的同线性。

▼ 命名法

Tsaur等人（1995）克隆的基因最初被命名为KCNJ7，但后来发现它与Sakura等人（1995）克隆的基因相同时被命名为KCNJ6。

▼ 生化特征

晶体结构

Whorton和MacKinnon（2013）提出了哺乳动物GIRK2通道与β-γ G蛋白子单元（GNB1, 139380和GNG2, 606981）复合物的3.8埃分辨率晶体结构，β-γ G蛋白子单元是连接G蛋白偶联的中央信号复合物受体刺激钾通道活性。短程原子和长程静电相互作用使 4 个 β-γ G 蛋白子单元稳定在 4 个钾通道子单元之间的界面处，从而诱导通道的预开放状态。预开放状态表现出介于组成型活性突变体的封闭构象和开放构象之间的中间构象。由此产生的结构图与 G 蛋白对 GIRK 通道的膜界定激活以及通道门控的特征突发动力学相一致。这些结构还可以从概念上理解信号脂质磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）和细胞内钠离子如何参与 GIRK 通道的多配体调节。

▼ 分子遗传学

凯彭-鲁宾斯基综合征（KPLBS；De Brasi et al.（2003）和Basel-Vanagaite et al.（2009）报道，Masotti et al.（2015）在KCNJ6基因中鉴定出2个不同的从头杂合突变（c.455_457del、600877.0001和G154S， 600877.0002）。第三名患有该疾病的患者被发现携带相同的 c.455_457del 突变，也是从头突变且处于杂合状态，正如 De Brasi 等人（2003）报道的患者中所鉴定的那样。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尚未对这些变体进行功能研究，但 3D 结构模型表明这些突变会改变通道功能。Masotti et al.（2015）指出，小鼠“weaver”突变体是由Kcnj6基因中的G156S替换引起的，对应于G154S突变。这些突变小鼠的神经元死亡归因于 Kcnj6 电流的丧失，导致神经元过度去极化、兴奋性和癫痫发作。

排除研究

通过SSCP分析，Yasuda等人（1995）在192名有糖尿病家族史的非胰岛素依赖型糖尿病患者中没有发现KCNJ6基因编码区（他们称之为KATP2）突变的证据。

Bandmann等人（1996）在50例帕金森病病例（168600例）中发现Girk2的人类同源物中的孔区没有突变，其中23例是家族性帕金森病的指示病例。

多态性

Sakura等人（1995）对SSCP的分析揭示了正常和非胰岛素依赖型糖尿病患者中存在相似频率的2种沉默多态性（pro149：CCG-CCA和asp328：GAC-GAT）。

▼ 动物模型

Lane（1964）发现的小鼠 Weaver 突变已经被深入研究了 25 年多（Rakic 和 Sidman，1973），以深入了解神经发育和分化的正常过程。纯合子动物患有严重的共济失调，这在出生后第二周左右就很明显。由于颗粒细胞神经元（小脑的主要细胞类型）的耗尽，这些动物的小脑尺寸急剧减小。杂合动物不存在共济失调，但具有中等数量的存活颗粒细胞。Patil等人（1995）和其他人发现Girk2基因的整体表达模式与织鼠的表型效应模式密切对应。小脑、黑质和睾丸中的表达与这些组织中细胞的发育损失有关。Girk2 在皮质中的表达与影响织布小鼠的癫痫发作一致。Patil et al.（1995）报道了编织者中Girk2基因的错义突变：Girk2蛋白第156位残基上的第953位G-to-A转换为ser取代了gly。

Goldowitz 和 Smeyne（1995）绘制了野生型和编织小鼠出生后早期小脑的发育事件、成年大脑中 Girk2 mRNA 的表达模式，以及所提出的 Girk2 在正常和异常颗粒细胞分化中的作用。

Weaver 小鼠是一种帕金森病模型（168600），与 Girk2 的 H54 孔区域纯合性突变相关，已证明出生后多巴胺能细胞进行性耗竭。有关 weaver 突变的小型回顾，请参见 Hess（1996）。

GIRK 在众多神经递质受体和突触传递的调节之间提供了共同的联系。Blednov et al.（2003）对Girk2缺失突变小鼠进行热板试验，发现酒精、氧化震颤素、尼古丁、巴氯芬、可乐定和大麻素受体激动剂WIN 55,212的镇痛作用显着降低或完全消除。然而，氯胺酮镇痛作用仍然完好无损。对于大多数药物来说，抗伤害作用存在性别差异，并且删除 Girk2 通道对雌性小鼠的影响较小。Girk2 通道的缺失阻断了应激诱导镇痛的阿片类药物依赖性成分，而非阿片类药物应激诱导镇痛则没有改变。Blednov et al.（2003）提出阿片类、α-肾上腺素能、毒蕈碱胆碱能、γ-氨基丁酸B和大麻素受体在体内与突触后GIRK2通道偶联。此外，尽管女性似乎为某些镇痛药物募集了额外的信号转导机制，但该途径基本上解释了男性的所有抗伤害作用。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 凯彭-鲁宾斯基综合症

KCNJ6、3-BP DEL、NT455

2 名无关的凯彭-鲁宾斯基综合征患者（KPLBS；Masotti et al.（2015）在KCNJ6基因的外显子3中鉴定出相同的从头杂合框内3-bp缺失（c.455_457del，NM_002240.3），导致残基thr152的缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 Exome Aggregation Consortium Browser 数据库或 1,400 个内部外显子组中不存在。De Brasi 等人（2003）报道了其中一名患者。三维结构模型表明，突变可能通过缩短通道和加宽选择性过滤器的内部碱基来影响蛋白质结构，从而损害通道功能。然而，没有进行体外功能研究。

.0002 凯彭-鲁宾斯基综合症

KCNJ6、GLY154SER

凯彭-鲁宾斯基综合征（KPLBS；KPLBS；614098）最初由 Basel-Vanagaite 等人（2009）报道，Masotti 等人（2015）在 KCNJ6 外显子 3 中鉴定出一个从头杂合的 c.460G-A 转换（c.460G-A, NM_002240.3）基因，导致阳离子过滤通道中部发生 gly154 到 Ser（G154S）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（build 138）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 Exome Aggregation Consortium Browser 数据库或 1,400 个内部外显子组中不存在。三维结构模型表明，该突变可能会消除对 K+ 的选择性并导致异常的 Na+ 流入。Masotti et al.（2015）指出，小鼠“weaver”突变体是由G156S替换引起的，对应于G154S突变。这些突变小鼠的神经元死亡归因于 Kcnj6 电流的丧失，导致神经元过度去极化、兴奋性和癫痫发作。