血管紧张素 II 受体，2 型; AGTR2
HGNC 批准基因符号：AGTR2
细胞遗传学定位：Xq23 基因组坐标（GRCh38）：X:116,170,744-116,174,974（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Koike等人（1994）从成年女性白细胞的人类基因组DNA文库中分离出AGTR2基因。从该推定编码区的核苷酸序列推导的一级结构含有363个氨基酸残基，与大鼠和小鼠蛋白的序列高度同源。Northern 印迹分析表明，人胎儿肺和肾以及成人肺中存在 3.0-kb mRNA。
Vervoort等人（2002）通过对人脑RNA的Northern印迹分析表明，AGTR2转录本主要在小脑中表达。
▼ 基因结构
Koike et al.（1994）确定AGTR2基因的推定编码区是无内含子的。
Vervoort et al.（2002）指出AGTR2基因包含3个外显子，横跨约5 kb的基因组DNA。前 2 个外显子编码 5-prime UTR，第 3 个外显子编码 AGTR2 蛋白。
▼ 生化特征
晶体结构
张等人（2017）报道了与AT2R选择性配体和AT1R（AGTR1; 106165）/AT2R双配体，捕获活性样构象的受体。出乎意料的是，螺旋 VIII 被发现处于非规范位置，稳定了类活性状态，但同时阻止了 G 蛋白或 β-抑制蛋白的募集，这与标准细胞测定中缺乏信号反应的情况一致。构效关系、对接和诱变研究揭示了配体结合和选择性的关键相互作用。
▼ 测绘
Koike等人（1994）通过对人类/啮齿类体细胞杂交组的研究，将AGTR2基因归属于X染色体。大鼠同源物也位于该物种的 X 染色体上。Lazard等（1994）利用同位素原位杂交将AGTR2基因分配给Xq24-q25，并将小鼠同源物分配给A2-A4区域的X染色体。Chassagne et al.(1995)通过荧光原位杂交将AGTR2基因定位于Xq22-q23。Tissir et al.（1995）用同样的方法将AGTR2定位到Xq22。
▼ 基因功能
Yamada等（1996）指出AT2受体在胎儿中大量表达，但在除脑、肾上腺髓质和闭锁卵巢之外的成人组织中表达很少。作者证明该受体介导程序性细胞死亡（细胞凋亡）。他们在大鼠嗜铬细胞瘤细胞系和小鼠成纤维细胞系中观察到了这种效应，这些细胞表达丰富的 AT2 受体，但不表达 AT1 受体（AGTR1）。细胞机制似乎涉及丝裂原激活蛋白激酶（MAP2K1；176872）。Yamada et al.（1996）推测AT2受体的这种凋亡功能可能在发育生物学和病理生理学中发挥重要作用。
Nouet et al.（2004）利用酵母2-杂交实验发现小鼠Atip1（MTUS1; 609589）与 Agtr2 的细胞内 C 末端尾部相互作用，但不与其他几种受体（包括 Agtr1）相互作用。Atip1 的 C 端卷曲螺旋结构域介导了这种相互作用。真核细胞中Atip1的异位表达导致胰岛素抑制（INS; 176730）、碱性FGF（FGF2; 134920）和EGF（131530）诱导的ERK2（MAPK1; 176948）激活和DNA合成，并减弱胰岛素受体（INSR; 147670）与Agtr2相同的自磷酸化。Atip1的抑制作用需要Agtr2的表达，而不是配体激活，并且在血管紧张素II存在的情况下抑制作用进一步增强（见106150），表明ATIP1和AGTR2合作使受体酪氨酸激酶反式失活。
Batenburg et al.（2004）在从死于非心脏原因的心跳器官捐献者身上获得的人冠状微动脉中观察到，AT2受体阻断增加了对血管紧张素II的最大收缩反应，间接证明AT2受体刺激抵消了AT1受体介导的血管收缩。 。在 AT1 受体阻断期间，血管紧张素 II 松弛预收缩的微动脉；AT2 受体阻断消除了这种效应。放射性配体结合研究和 RT-PCR 证实了 AGTR2 在人冠状微动脉中的表达。Batenburg等人（2004）得出结论，在冠状微动脉中，血管紧张素II的净收缩作用是由AT1（收缩）和AT2（松弛）受体介导的反应强度决定的。
白蛋白（ALB；103600）肾近曲小管细胞通过网格蛋白和受体介导的机制进行内吞作用，在多种病理生理条件下引发或促进肾小管间质疾病。Caruso-Neves et al.（2005）利用LLC-PK1猪近曲小管细胞表明，血管紧张素II通过Agtr2介导的蛋白激酶B（AKT1；AKT1；AKT1）的激活来增加白蛋白内吞作用。164730）在质膜上，这取决于磷脂酰肌醇3-激酶的基础活性（见601232）。
Marion 等人（2014）指出，由布鲁里溃疡（Buruli 溃疡）病原体（见 610446）的溃疡分枝杆菌引起的皮肤损伤，尽管很严重，但并不伴有疼痛。他们用溃疡分枝杆菌感染老鼠的足垫，或者给它们注射细菌产生的分枝菌内酯毒素，结果发现，根据疼痛感受甩尾试验的适应性评估，由此产生的发红和水肿是无痛的。组织学分析表明，无痛并非如之前认为的那样是由于神经变性，而是由分枝菌内酯毒素引起。膜片钳分析表明分枝菌内酯诱导神经元超极化，涉及通过Traak（KCNK4；KCNK4；605720）。小干扰 RNA 靶向 8,000 个基因表明 At2r 作为伤害感受途径受体，可以解释分枝菌内酯的镇痛作用。At2r 缺失小鼠的神经元不会通过环氧合酶途径响应分枝杆菌内酯而超极化，并且 At2r 缺失小鼠的足垫在注射分枝杆菌内酯后表现出未改变的疼痛敏感性。RT-PCR分析显示，溃疡分枝杆菌感染后小鼠足垫中At2r的表达并未上调。结合测定表明，mycolactone 抑制激动剂与人 AT2R 的结合。尽管分枝菌内酯也与人类 AT1R 结合，但它不会通过 AT1R 在人类细胞和小鼠神经元中诱导超极化。Marion et al.（2014）得出结论，AT2R 在溃疡分枝杆菌感染后分枝菌内酯诱导的感觉减退的信号级联中发挥着关键作用。
▼ 动物模型
血管紧张素 II 是血压以及水和电解质平衡的有效调节剂。1 型受体介导血管紧张素 II 的血管加压和醛固酮分泌作用，而 2 型受体的功能尚不清楚，尽管它在成人和胚胎生命中都有表达。为了解决功能问题，Hein et al.（1995）和Ichiki et al.（1995）孤立生成了缺乏编码2型受体Agtr2基因的小鼠。Hein等人（1995）发现突变小鼠发育正常，但对缺水的饮水反应受损，自发运动减少。他们的基线血压正常，但注射血管紧张素 II 后血管升压反应增加。这些数据向Hein等人（1995）表明，尽管血管紧张素II受体不是胚胎发育所必需的，但它在由肾素-血管紧张素系统介导的中枢神经系统和心血管功能中发挥着作用。
Ichiki et al.（1995）报道了一个意外的发现，即靶向破坏小鼠Agtr2基因导致血压显着升高，并且对血管紧张素II升压作用的敏感性增加。作者得出结论，2 型受体介导降压作用并拮抗 Agtr1 介导的血管紧张素 II 升压作用。此外，Agtr2 基因的破坏会减弱探索行为并降低血压。他们的结果表明，血管紧张素 II 激活 AGTR1 和 AGTR2，两者具有相互抵消的血流动力学效应，并且 AGTR2 调节中枢神经系统功能，包括行为。Ichiki等人（1995）评论了Hein等人（1995）没有发现基础血压升高的事实，他们认为这可能是由于所研究的小鼠的遗传背景差异所致。
▼ 历史
Nishimura等人（1999）报道，携带通过基因靶向灭活的血管紧张素2型受体基因的小鼠具有与人类肾脏和泌尿道先天性异常非常相似的表型。这些小鼠与大多数患有先天性肾脏和泌尿道异常的儿童一样，缺乏其他躯体异常，并且遗传不遵循典型的孟德尔模式。在啮齿动物和人类中，2 型血管紧张素受体基因位于 X 染色体上。Nishimura 等人（1999）表明，在人类中，大部分人群的 AGTR2 基因携带功能上显着的突变（内含子 1 套索分支点基序中的 A 到 G 转变，这会扰乱 AGTR2 mRNA 剪接效率） ）并且肾脏和泌尿道先天性异常的发生率与突变之间存在非常强的关联。他们发现，13 名患有肾盂输尿管连接部狭窄或闭锁的白种人患者中，有 10 名（77%）（p = 0.034）是 A 至 G 过渡的半合子。此外，23名患有肾盂输尿管连接部狭窄或闭锁的德国白人男性中，有17名（74%）（p = 0.026）为A-G过渡的半合子。31 名美国和 24 名德国未受影响男性对照的 DNA 显示 42% 的等位基因出现 A 至 G 突变。因此，内含子 1 中的 AGTR2 突变可能是肾盂输尿管连接部狭窄或闭锁发生的危险因素。Nishimura等（1999）的研究进一步证明，肾脏和泌尿道的正常发育伴随着最初占据后肾并密集包围Wolffian管和输尿管的未分化间充质细胞的及时凋亡。这种细胞凋亡的延迟可能导致多种解剖异常。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 重新分类 - 意义未知的变体
AGTR2、GLY21VAL
该变异原根据Vervoort等人（2002）的报告命名为“MENTAL RETARDATION, X染色体连锁88”，现已根据Bienvenu等人（2003）和Piton等人（2013）的研究结果重新分类。
一名患者和他的哥哥均患有严重智力障碍（MRX88；300852），Vervoort et al.（2002）在第62位核苷酸处鉴定出G到T的转换，导致在AGTR2胞外结构域内的保守残基21（G21V）密码子处甘氨酸到缬氨酸的取代。这种突变也在一名患有精神障碍的无亲缘关系的男性身上发现。该患者还表现出自闭症行为。在对照雄性的 510 个 X 染色体中未发现该突变。
Ylisaukko-oja等人（2004）对57名芬兰非综合征性智力低下男性患者进行了AGTR2基因突变筛查。他们鉴定出2个错义突变：G21V和I53F（300034.0006）。携带 AGTR2 序列变异的患者患有严重/极重度精神发育迟滞、癫痫发作、烦躁不安、多动和言语发展障碍。
Erdmann 等人（2004）在 4 名无智力障碍的个体中发现了 G21V 突变：1 名患有肥厚型心肌病，1 名患有扩张型心肌病，以及 2 名对照者。在对 908 个人的筛查中，作者发现基因频率为 0.003%，表明 G21V 是一种罕见的多态性。
Bienvenu等人（2003）对15个与Xq24相关的MR大家庭、一组101个临床特征良好的小家庭（至少有2名患有MR的受影响男孩）和244个非特异性MR散发病例进行了AGTR2基因突变分析。 。在所有患者中均未发现有害突变。一种新的氨基酸取代被鉴定为非致病性罕见遗传变异。这些观察结果表明 AGTR2 很少参与非特异性 MR，但可能参与更特定的形式。
Piton 等人（2013）在 NHLBI Exome Variant Server 中鉴定出 10 名男性的 G21V 突变。
.0002 重新分类 - 意义未知的变体
AGTR2，1-BP DEL，395T
该变异原根据Vervoort等人（2002）的报告命名为“MENTAL RETARDATION, X染色体连锁88”，现已根据Piton等人（2013）的研究结果重新分类。
在2个受影响的大家族成员中分离出X染色体连锁智力低下（MRX88；Vervoort et al.（2002）在 AGTR2 基因的第 395 和 402 号核苷酸之间的一串 8 个胸腺嘧啶中发现了 1 个胸腺嘧啶的缺失。这种突变会导致移码。该家族中有 3 名女性确诊为携带者状态。552 名散发性智力低下男性接受筛查，其中一名无血缘关系的男性也携带相同的移码突变；该患者还表现出自闭症行为。这种突变不存在于来自大家族的未受影响的家庭成员或来自未受影响的白人男性的 129 个 X 染色体中。
Piton 等人（2013）指出，这种被他们称为 402del（Phe134LeufsTer5）的突变已在对照队列的男性中被发现（Huang 等人，2005），表明它不太可能是致病因素。
.0003 重新分类 - 意义未知的变体
AGTR2、ARG324GLN
该变异原根据Vervoort等人（2002）的报告命名为“MENTAL RETARDATION, X染色体连锁88”，现已根据Piton等人（2013）的研究结果重新分类。
3名无血缘关系的男性智力低下（MRX88；Vervoort 等人（2002）在 300852）FMR1 扩增呈阴性的情况下，在 971 号核苷酸处鉴定出 G 到 A 的转变，导致在密码子 324（R324Q）处发生精氨酸到谷氨酰胺的取代。在对照雄性的 510 个 X 染色体中未观察到这种突变。
Piton 等人（2013）在 NHLBI 外显子组变异服务器中鉴定出 4 名男性的 R324Q 突变。
.0004 重新分类 - 意义未知的变体
AGTR2、ILE337VAL
该变异原根据Vervoort等人（2002）的报告命名为“MENTAL RETARDATION, X染色体连锁88”，现已根据Piton等人（2013）的研究结果重新分类。
男性智力低下（MRX88；Vervoort 等人（2002）在 1009 位核苷酸处发现了 A 到 G 的转变，导致 AGTR2 基因中密码子 337（I337V）处异亮氨酸到缬氨酸的取代（见 300852）。这改变了 AGTR2 胞内结构域中的保守残基。在来自对照雄性的 510 个 X 染色体中未发现这种突变。
基于 NHLBI 外显子组变异服务器的分析，Piton 等人（2013）将 AGTR2 基因突变分类为“极不可能”在男性智力障碍中发挥作用，且外显率较高。
.0005 已从数据库中删除
.0006 重新分类 - 意义未知的变体
AGTR2、ILE53PHE
该变异原根据Vervoort等人（2002）的报告命名为“MENTAL RETARDATION, X染色体连锁88”，现已根据Piton等人（2013）的研究结果重新分类。
讨论非综合征型X染色体连锁智力低下（MRX88;）患者AGTR2基因中发现的ile53-to-phe（I53F）错义突变。300852），Ylisaukko-oja 等人（2004），参见 300034.0001。
基于 NHLBI 外显子组变异服务器的分析，Piton 等人（2013）将 AGTR2 基因突变分类为“极不可能”在男性智力障碍中发挥作用，且外显率较高。
