原钙粘蛋白 19; PCDH19

KIAA1313

HGNC 批准的基因符号：PCDH19

细胞遗传学定位：Xq22.1 基因组坐标（GRCh38）：X:100,291,644-100,410,273（来自 NCBI）

▼ 说明

原钙粘蛋白形成钙粘蛋白超家族中钙依赖性细胞-细胞粘附分子的亚家族。Protocadherin-19 属于原钙粘蛋白的一个亚类，具有高度保守的 17 个氨基酸胞质基序（Wolverton 和 Lalande，2001）。PCDH19属于钙粘蛋白超家族的δ-2原钙粘蛋白亚类（Dibbens et al., 2008）。

▼ 克隆与表达

Nagase等人（2000）通过对从胎儿脑cDNA文库获得的克隆进行测序，克隆了PCDH19，并将其命名为KIAA1313。RT-PCR ELISA 检测到大脑所有区域均有中等表达，其中小脑中表达水平最低。在卵巢中也发现中等表达，而在所有其他测试组织中表达较低。

Wolverton和Lalande（2001）通过数据库检索，鉴定并表征了3种新的原钙粘蛋白PCDH19、PCDH10（608286）和PCDH18（608287），它们与PCDH8（603580）共享高度保守的17个氨基酸的胞质基序（CM2）。推导的 1,149 个氨基酸的 PCDH19 蛋白的理论分子量为 126 kD。这 4 种原钙粘蛋白均含有 6 个类钙粘蛋白胞外重复（EC）结构域。与 PCDH8 的脑特异性表达相反，RT-PCR 证明 PCDH19、PCDH10 和 PCDH18 不仅在脑中表达，而且在心脏、肾、肺和气管中也表达。PCDH18也在肝脏中表达，与PCDH19和PCDH18相比，PCDH10在气管中表达减少。

Dibbens et al.（2008）发现PCDH19基因显示外显子2的选择性剪接。Northern印迹分析在男性和女性成年大脑的不同区域检测到9.8-kb mRNA转录物。

▼ 基因结构

Wolverton和Lalande（2001）通过序列分析确定PCDH19基因含有6个外显子，其中第一个外显子异常大。

▼ 测绘

Nagase等（2000）通过辐射杂交分析将PCDH19基因定位到X染色体。

PCDH19基因对应到Xq22（Dibbens et al., 2008）。

▼ 基因功能

Dibbens et al.（2008）发现PCDH19基因在发育中的人类和小鼠中枢神经系统（包括海马体和皮质）中表达，表明PCDH19基因在认知功能中发挥作用。在白质束中未检测到表达。

Tsai et al.（2020）指出，在斑马鱼脊髓中，尽管在形态发生和生长过程中存在嘈杂的形态发生素信号传导和大规模细胞重排，但神经祖细胞仍形成刻板模式。Tsai等人（2020）通过直接测量3种内源性神经祖细胞的粘附力和偏好，为差异粘附模型提供了证据，其中细胞间粘附的差异介导细胞分选。不同类别钙粘蛋白的细胞类型特异性组合表达，包括N-钙粘蛋白（CDH2; 114020）、钙粘蛋白-11（CDH11；600023）和原钙粘蛋白-19，导致离体同型偏好和体内模式稳健性。差异粘附代码由shh（600725）形态发生素梯度调节。Tsai et al.（2020）提出，组织形态发生过程中的稳健图案化是基于粘附的自组织和形态发生素引导图案化之间相互作用的结果。

▼ 分子遗传学

女性患者患有女性限制性癫痫和智力低下综合征（EFMR），也称为发育性癫痫性脑病-9（DEE9；300088），Dibbens et al.（2008）鉴定出PCDH19基因的6种不同突变（如300460.0001-300460.0005）。大多数变异导致蛋白质终止和无义介导的衰变。预计两个错义突变（例如，V441E、300460.0002）会通过钙结合受损来影响 PCDH19 的粘附性。

▼ 发病机制

Dibbens et al.（2008）提出了一个假设来解释具有半合子PCDH19突变的男性携带者临床上未受影响的状态。由于 PCDH19 基因受到 X 失活的影响，半合子遗传的雄性可能具有同质的 PCDH19 阴性细胞群，而受影响的雌性可能是包含 PCDH19 阴性和 PCDH19 野生型细胞的嵌合体。女性的这种组织嵌合可能会扰乱细胞间的通讯，从而在临床上表现为早期婴儿癫痫性脑病。在男性中，作者假设通过一种相关但非旁系同源的 Y 染色体原钙粘蛋白基因 PCDH11Y（400022）进行功能性拯救，该基因在人脑中表达。PCDH11Y有一个X染色体旁系同源物PCDH11X（300246），显示出很强的序列相似性。然而，这两个基因之间大脑表达模式的差异可能是补偿 PCDH19 缺失的能力差异的原因。

Depienne 等人（2009）报道了 28 名具有与 EFMR 相似表型的男性中的 1 名，他们被发现是 PCDH19 基因缺失的体细胞嵌合体。这些发现提出了一种致病机制，通过该机制，疾病的发生需要两种细胞群（突变型和野生型），而同质细胞群（突变型或野生型）不会导致疾病。患有嵌合 PCDH19 的男性患者将有 2 个细胞群，就像杂合的女性一样。作者将这种机制称为“细胞干扰”。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19，1-BP INS，1091C

原生家庭受影响的女性患有女性限制性癫痫伴智力低下，又称发育性癫痫性脑病-9（DEE9；Juberg 和 Hellman（1971）报道，Dibbens 等（2008）在 PCDH19 基因中发现了一个杂合的 1-bp 插入（1091_1092insC），导致该蛋白在胞外域发生移码和过早终止。预计该突变将导致功能完全丧失。在 750 个对照染色体中未检测到该突变，并与该疾病分离。患者癫痫发病年龄为6至18个月。

.0002 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、VAL441GLU

在一个家庭（家庭1）中受影响的女性中，孤立发育性和癫痫性脑病-9（DEE9；300088），Dibbens et al.（2008）在PCDH19基因中发现了一个杂合的1322T-A颠换，导致该蛋白的胞外域发生val441-to-glu（V441E）取代。该突变发生在蛋白质的高度保守区域，预计会通过钙结合受损对粘附功能产生不利影响。该家庭中癫痫发作的发作发生在 7 至 12 个月大之间，之前由 Scheffer 等人（2008）报道为 A 家庭。

.0003 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、GLN85TER

一个家庭（家庭2）的受影响女性患有女性限制性癫痫伴智力低下（DEE9；300088），Dibbens et al.（2008）在PCDH19基因中发现了一个杂合的253C-T转换，导致胞外结构域中的gln85-to-ter（Q85X）取代。RNA印迹分析表明，该突变导致突变转录本的无义介导的衰变。该家庭中癫痫发作发生在 7 至 12 个月大之间，之前由 Scheffer 等人（2008）报道为 B 家庭。

.0004 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、SER671TER

一个家庭（家庭3）受影响的女性患有女性限制性癫痫伴智力低下（DEE9；300088），Dibbens et al.（2008）鉴定出PCDH19基因中的杂合2012C-G颠换，导致胞外结构域中的ser671-to-ter（S671X）取代。RNA印迹分析表明，该突变导致突变转录本的无义介导的衰变。该家族中癫痫发作的发作发生在 6 个月至 3 岁之间，此前 Scheffer 等人（2008）将其称为 C 家族。

.0005 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19，1-BP INS，2030T

一个家庭（家庭4）受影响的女性患有女性限制性癫痫伴智力低下（DEE9；300088），Dibbens et al.（2008）在PCDH19基因中发现了一个杂合的1-bp插入（2030_2031insT），导致移码和提前终止（Leu677fster717）。该家族中癫痫发作的发作发生在 11 至 30 个月大之间，此前 Scheffer 等人（2008 年）将其称为 C 家族。

.0006 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、GLU48TER

2 姐妹患有女性限制性癫痫和智力低下（DEE9；300088），Depienne et al.（2009）在PCDH19基因的外显子1中鉴定出杂合的142G-T颠换，导致glu48-to-ter（E48X）取代。他们未受影响的父亲也携带这种突变。一位姐妹在 9 个月大时出现癫痫发作，另一位姐妹在 11 个月大时出现癫痫发作。

.0007 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、5-BP DUP、NT1036

一名患有女性限制性癫痫和智力低下的女孩（DEE9; 300088），Depienne et al.（2009）在PCDH19基因中发现了一个杂合的5-bp重复（1036_1040dup），导致移码和提前终止。她的父母没有受到影响，但受影响的表亲也有同样的突变。这种突变遗传自两个健康的父亲，他们是同父异母的兄弟。他们的母亲患有癫痫和认知障碍，并被推测携带有 5 bp 重复。

.0008 发育性和癫痫性脑病 9

PCDH19、ASN557LYS

2姐妹，年龄分别为25岁和23，患有女性限制性癫痫和智力低下（DEE9；Hynes et al.（2010）在PCDH19基因中发现了1671C-G颠换，导致EC5结构域中asn557-to-lys（N557K）取代。姐姐在 18 个月大时出现癫痫发作。她智力正常，被诊断患有阿斯伯格综合症。妹妹2岁时出现癫痫发作。她的智力处于边缘状态，并被诊断出患有注意力缺陷/多动症。