炎症性肠病（克罗恩病）1; IBD1
区域性肠炎，包括
克罗恩病，包括
溃疡性结肠炎，包括
克罗恩病相关的生长障碍和易感性，包括
有证据表明 NOD2/CARD15 基因（605956）的突变与染色体 16 相关家族对克罗恩病的易感性相关。IL6 基因（147620）的启动子多态性是与克罗恩病相关生长障碍的易感性有关。
有关 IBD 遗传异质性的信息，请参阅绘图和分子遗传学部分。
▼ 临床特征
炎症性肠病的特征是慢性复发性肠道炎症。IBD 分为克罗恩病和溃疡性结肠炎表型。在美国，克罗恩病和溃疡性结肠炎的患病率合计为每 10 万人中 200 至 300 人。克罗恩病可能涉及胃肠道的任何部分，但最常见的是回肠末端和结肠。肠道炎症是透壁且不连续的；它可能含有肉芽肿或与肠或肛周瘘有关。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是持续的并且仅限于直肠和结肠粘膜层；未观察到瘘管和肉芽肿。在大约 10% 局限于直肠和结肠的病例中，无法对克罗恩病或溃疡性结肠炎进行明确分类，并被指定为“不确定性结肠炎”。这两种疾病都包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。
克罗恩病和溃疡性结肠炎通常被归类为自身免疫性疾病。在患有其他自身免疫性疾病的个体中，炎症性肠病的患病率增加，特别是强直性脊柱炎、牛皮癣、硬化性胆管炎和多发性硬化症。来自双胞胎研究、家族风险数据和隔离分析的有力证据表明，炎症性肠病，尤其是克罗恩病，是遗传性的（Yang 和 Rotter，1994；杜尔，1996）。克罗恩病和溃疡性结肠炎被认为是复杂的遗传特征，因为遗传不遵循任何简单的孟德尔模型。遗传和环境因素似乎在其病因学中都很重要。
Satsangi 等人（1996）研究了炎症性肠病多重受影响家庭中受影响受试者的临床特征（疾病类型、程度、发病年龄、是否需要手术以及是否存在肠外表现）。他们确定了 54 个家庭，其中 1 名父母和至少 1 名儿童受到影响（总共 77 对亲子对），以及 155 个家庭，其中 2 名兄弟姐妹受到影响（总共 190 对受影响的兄弟姐妹）。在受影响的亲子对中，77对中有58对（75.3%）父母和孩子的“疾病类型”（克罗恩病或溃疡性结肠炎）一致，程度一致为63.6%，肠外表现一致为70.1%， 85%有吸烟史。父母的中位发病年龄显着高于后代（p =小于0.0001）。40 对（60.6%）中，父母发病年龄至少比孩子大 10 岁。在受影响的同胞中，81.6% 的同胞疾病类型一致，76.0% 的疾病范围一致，83.8% 的肠外表现一致，81.3% 的吸烟史一致。与亲子对相比，68.1%的同胞（111对同胞）在10年内被诊断出来。中位发病年龄为 24.0 岁。Satsangi et al.（1996）认为，父母和孩子之间发病年龄的差异不容易用简单的队列效应或确定偏差来解释，它可能反映了遗传因素的影响，产生了代际之间的预期。
克罗恩病
大约 10% 的区域性肠炎患者有 1 名或多名近亲患有肠道肉芽肿性疾病。Sheehan等人（1967）在5名德系犹太人（祖先来自维尔纳附近的俄罗斯-波兰地区）中发现红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症与区域性肠炎或肉芽肿性结肠炎相关。受影响者为2男3女。同一家系中曾出现区域性肠炎和结节病（见181000）；Gronhagen-Riska et al.（1983）对这种关联进行了评论。Schwartz等（1980）发现散发病例或家族病例中没有HLA关联。然而，在5对受影响的同胞中，4对共享两种单倍型（即HLA相同），第5对共享一种单倍型。只有 1 名未受影响的同胞与受影响的同胞共享两种单倍型。Kuster等人（1989）提出，不完全外显的隐性基因是克罗恩病易感性的原因。McConnell（1988）提出多基因遗传；遗传少量易感基因的人会患上溃疡性结肠炎，而遗传大量易感基因的人会患上区域性肠炎。
尽管存在争议，但流行病学证据（Greenstein et al., 1988）表明克罗恩病可能有 2 种不同的临床形式：穿孔性和非穿孔性。患有穿孔性克罗恩病的患者有脓肿和/或游离穿孔。穿孔性克罗恩病是一种更具侵袭性的疾病，具有较高的再手术率。相比之下，非穿孔性克罗恩病的临床病程更为惰性，并以梗阻和出血为主要特征。Gilberts et al.（1994）推断宿主免疫反应可能决定疾病的临床表现。麻风病是结核性和麻风病这两种临床形式疾病的无可争议的例子，具有相同的病因。评估对照患者以及穿孔性和非穿孔性克罗恩病患者的切除肠组织中管家基因（β-肌动蛋白；β-肌动蛋白；β-肌动蛋白）的 mRNA 水平。102630）、人类T细胞标记物CD3-δ（186790）和6种细胞因子。白细胞介素1-β（IL1B；IL1B；147720）并与白细胞介素1受体α（IL1RA；147810）。非穿孔性克罗恩病是一种较为良性的疾病，与 IL1B 和 IL1RA mRNA 表达增加有关。
▼ 遗传
据估计，一级亲属中的患病率在 4% 到 16% 之间（Lewkonia 和 McConnell，1976；法默等人，1980）。Orholm et al.（1991）发现，患有溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者的一级亲属患相同疾病的风险比患者高出10倍。患这两种疾病中另一种的风险也有所增加，但幅度较小，并且溃疡性结肠炎患者的亲属患克罗恩病的风险增加并不显着。Yang等人（1993）发现，犹太患者的一级亲属中炎症性肠病的发病率高于非犹太患者的亲属。当先证者患有克罗恩病和溃疡性结肠炎时，犹太患者的一级亲属患炎症性肠病的终生风险分别为 7.8% 和 4.5%。非犹太先证者的一级亲属的数值分别为 5.2% 和 1.6%。
▼ 发病机制
Cattan et al.（2000）研究了非德系犹太人家族性地中海热（FMF；FMF；249100）。该关联比预期高出 8 至 14 倍。非德系犹太人中 IBD 的患病率为每 100,000 人中有 120 人，而 Cattan 等人（2000）估计非德系犹太人中至少每 300 人中有 3 人（或每 173 人中有 3 人）患有 IBD FMF。他们推测 FMF 和 IBD 的炎症过程是相加的，导致新患者病情严重程度增加。
Lawrance 等人（2001）使用 DNA 微阵列检查了发炎结肠组织的整体基因表达谱。他们发现了一些表达改变的基因，这些基因以前与炎症性肠病无关。除了各种细胞因子和趋化因子基因的预期上调外，新的免疫功能相关基因如IGHG3（147120）、IGLL2和CD74（142790）、炎症相关的脂质运载蛋白HNL和NGAL（600181）以及增殖相关的GRO基因（参见例如139110）在溃疡性结肠炎中过度表达。某些癌症相关基因，如DD96、DRAL（602633）和MXI1（600020）仅在溃疡性结肠炎中存在差异表达。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中过度表达的其他基因包括REG基因家族（见167770）和钙结合S100蛋白基因S100A9（123886）和S100P（600614）。天然抗菌防御素DEFA5（600472）和DEFA6（600471）基因在克罗恩病中尤其过度表达。总体而言，170 个基因的表达谱存在显着差异，将溃疡性结肠炎和克罗恩病确定为不同的分子实体。
Barnich et al.（2005）通过酵母2-杂交分析和相互免疫沉淀发现NOD2直接与GRIM19（NDUFA13；609435）。作者还发现，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者受影响的粘膜中 GRIM19 的表达显着降低，而未受影响的患者粘膜的 GRIM19 mRNA 表达与对照患者相当。
通过微阵列分析，Moehle et al.（2006）发现粘蛋白协同下调，包括MUC1（158340）、MUC2（158370）、MUC4（158372）、MUC5AC（158373）、MUC5B（600770）、MUC12（604609）、MUC13（ 612181）、MUC17（608424）和MUC20（610360）在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的回肠和结肠中与对照组相比。他们鉴定了所有粘蛋白启动子中的 NF-kappa-B（参见 164011）结合位点，并表明炎症细胞因子 TNF-α（TNF;）激活 NF-kappa-B 信号通路。191160）和TGF-β（TGFB1；190180）上调了所研究的所有粘蛋白基因的mRNA表达。
Baumgart和Carding（2007）综述了克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制，包括环境因素和免疫生物学机制。
Abraham和Cho（2009）回顾了肠道免疫系统的正常功能，并讨论了炎症性肠病的发病机制，包括与克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传关联。
Khor et al.（2011）对炎症性肠病的遗传学和发病机制进行了精彩的综述。
Parikh 等人（2019）对来自 IBD 患者和未受影响对照的单个结肠上皮细胞进行了分析，并鉴定了以前未知的细胞亚型，包括肠隐窝内祖细胞、结肠细胞和杯状细胞的梯度。Parikh等人（2019）在隐窝顶部发现了一种以前未知的吸收细胞，表达质子通道OTOP2（607827）和饱腹感肽尿鸟苷素（GUCA2B；601271），它可以感知 pH 值并在炎症和癌症中失调。在IBD中，Parikh等人（2019）观察到杯状细胞的位置重塑与WFDC2（617548）的下调相一致，WFDC2是一种抗蛋白酶分子，他们发现杯状细胞表达并抑制细菌生长。在体内，WFDC2保留了上皮细胞之间紧密连接的完整性，并防止共生细菌的入侵和粘膜炎症。
Nanki等人（2020）利用76个克隆人结肠类器官的全外显子组测序数据，确定了溃疡性结肠炎患者发炎上皮的独特体细胞突变模式。他们发现受影响的上皮细胞在与IL17信号传导相关的多个基因中积累了体细胞突变，包括NFKBIZ（608004）、ZC3H12A（610562）和PIGR（173880），这些基因在结肠癌中很少受到影响。靶向测序验证了与 IL17 信号传导相关的突变的普遍遗传。在结肠类器官中基于 CRISPR 的无偏基因敲除筛选显示，这些突变赋予了对 IL17A 诱导的促凋亡反应的抗性。已知其中一些基因突变会加剧小鼠的实验性结肠炎，而人类结肠上皮的体细胞突变可能与炎症过程存在因果关系。Nanki et al.（2020）得出的结论是，他们的发现强调了适应恶劣微环境的遗传景观，并证明了其对溃疡性结肠炎发病机制的潜在贡献。
Kakiuchi 等人（2020）表明，在溃疡性结肠炎患者中，发炎的肠道经历了广泛克隆的广泛重塑，其中许多克隆是通过获得通常涉及 NFKBIZ、TRAF3IP2（607043）、ZC3H12A、PIGR 和HNRNPF（601037）基因与IL17和其他促炎信号的下调有关。溃疡性结肠炎中结肠炎相关癌症和非发育异常组织之间的突变谱存在显着差异，这表明这两种组织中存在不同的正选择机制。特别是，NFKBIZ 突变在溃疡性结肠炎患者的上皮细胞中非常普遍，但在散发性癌症或结肠炎相关癌症中很少发现，这表明 NFKBIZ 突变细胞在结直肠癌发生过程中受到选择。为了进一步支持这种阴性选择，Kakiuchi 等人（2020）发现，Nfkbiz 突变小鼠中的肿瘤形成显着减弱，并且人结直肠癌细胞中 NFKBIZ 的破坏会损害细胞竞争。Kakiuchi 等人（2020）得出的结论是，他们的结果强调了炎症组织中常见且离散的克隆选择机制，这揭示了意想不到的癌症脆弱性，有可能用于结直肠癌的治疗。
Wang et al.（2020）报道，SETDB1（604396）（一种介导组蛋白 H3（见 602810）赖氨酸 9 位点三甲基化的组蛋白甲基转移酶）的缺陷参与了 IBD 的发病机制。Wang et al.（2020）发现IBD患者SETDB1水平降低，肠道干细胞中SETDB1降低的小鼠出现自发性末端回肠炎和结肠炎。SETDB1维护基因组稳定性，肠道干细胞中SETDB1的丢失释放了内源性逆转录病毒的抑制。内源性逆转录病毒激发产生的过度病毒拟态触发Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1; 606750）依赖性坏死性凋亡，不可逆地破坏上皮屏障的稳态并促进肠道炎症。IBD 患者中均出现基因组不稳定、反应性内源性逆转录病毒、ZBP1 上调和坏死性凋亡。RIP3（605817）的药物抑制在SETDB1缺陷小鼠中显示出疗效，这表明针对肠道干细胞的坏死性凋亡可能是治疗严重IBD的一种方法。
Teratani 等人（2020）报道了一种肝-脑-肠神经弧，可确保肠道中外周调节性 T 细胞（pTreg 细胞）的正确分化和维持。肝迷走神经感觉传入神经负责间接感知肠道微环境，并将感觉输入传递至脑干孤束核，并最终传递至迷走副交感神经和肠神经元。在小鼠中，对肝脏传入水平的迷走神经感觉传入进行手术和化学干扰，减少了结肠 pTreg 细胞的丰度；这是由于肠道抗原呈递细胞（APCs）乙醛脱氢酶（Aldh1a1, 100640 和 Aldh1a2, 603687）表达减少以及视黄酸合成减少所致。毒蕈碱乙酰胆碱受体（例如Chrm1，118510）的激活直接诱导人和小鼠结肠APC中乙醛脱氢酶基因的表达，而这些受体的基因消除在体外消除了对APC的刺激。在小鼠结肠炎模型中，从肝脏到脑干的左迷走神经感觉传入的破坏减少了结肠 pTreg 细胞库，导致结肠炎的易感性增加。Teratani 等人（2020）得出的结论是，他们的结果表明，新型迷走神经-迷走神经肝-脑-肠反射弧控制 pTreg 细胞的数量并维持肠道稳态。作者认为，干预这种自主反馈前馈系统可能有助于制定治疗或预防肠道免疫性疾病的治疗策略。
克罗恩病
Targan和Murphy（1995）简要回顾了当前克罗恩病潜在动物模型和人类对其发病机制和分子遗传学研究的文献。他们表示，克罗恩病致病性的最新假设“认为其异质性的基础在于初级遗传水平，遗传易感性的表达需要环境触发。”
由于麻风病与结核样和麻风病形式相似，Mishina 等人（1996）研究了分枝杆菌（即副结核分枝杆菌）作为克罗恩病病因的可能性。他们使用副结核分枝杆菌亚种特异性引物对 12 份回肠粘膜样本的总 RNA 进行 RT-PCR，其中 8 份来自克罗恩病患者，2 份代表溃疡性结肠炎病例，2 份代表结肠癌病例。作为阴性对照，他们使用了鸟分枝杆菌 DNA，该 DNA 最初是从美国一座大城市的饮用水中培养出来的。他们的 cDNA 序列分析显示，所有 8 例克罗恩病病例以及来自溃疡性结肠炎患者的两份样本均含有副结核分枝杆菌 RNA。此外，鸟分枝杆菌对照具有副结核分枝杆菌的DNA序列。然后他们展示了克罗恩病患者粘膜样本中副结核分枝杆菌的 DNA 序列。他们的结论是，饮用水供应可能是感染的储存库。他们建议针对克罗恩病患者进行针对副结核分枝杆菌治疗的临床试验。
Pizarro等（1999）检测到克罗恩病组织中肠上皮细胞和固有层单核细胞中IL18（600953）mRNA和蛋白表达较溃疡性结肠炎和正常组织增加。
Corbaz et al.（2002）通过免疫组织化学分析发现IL18结合蛋白（IL18BP; 与对照组相比，克罗恩病患者肠组织中的内皮细胞以及粘膜下层细胞和上覆淋巴聚集体的表达增加。免疫荧光显微镜显示与巨噬细胞和内皮细胞标记物共定位，但不与淋巴细胞或上皮细胞标记物共定位。实时 PCR 和 ELISA 分析检测到克罗恩病肠道组织中 IL18 和 IL18BP 水平升高。与克罗恩病患者中的 IL18 相比，未结合的 IL18BP 中和亚型 a 和 c 过量，表明 IL18BP 上调与克罗恩病中 IL18 表达增加相关。Corbaz 等人（2002）提出，尽管 IL18BP 的存在已被证明可以改善小鼠模型中的结肠炎（ten Hove 等人，2001），但某些 IL18 活性可能可用于延续克罗恩病的发病机制。
Lovato et al.（2003）发现来自克罗恩病患者的肠道T细胞（而非健康志愿者）表现出STAT3（102582）和STAT4（600558）的组成型激活。SOCS3（604176）是一种STAT3调节蛋白，也在克罗恩病T细胞中组成型表达。Lovato et al.（2003）得出结论，克罗恩病中存在异常的STAT/SOCS信号传导。
Van Heel et al.（2005）分析了外周血单核细胞对外周血单核细胞对NOD2配体胞壁酰二肽（MDP）的细胞因子反应。MDP 诱导强烈的 IL8（146930）分泌，并显着上调由 Toll 样受体（见 601194）配体诱导的 TNF-α（191160）和 IL1B（147720）的分泌。在低纳摩尔MDP浓度下，这些效应被最常见的克罗恩病NOD2双突变基因型（702W（605956.0003）/1007fs（605956.0001）、702W/702W、1007fs/1007fs和908R（605956.0002）/1007fs所消除）。Van Heel 等人（2005）提出，NOD2 激活提供启动信号来调节对病原体的广泛早期免疫反应，并且 NOD2 相关克罗恩病中缺乏该启动信号会导致早期免疫病原体清除失败，并解释了克罗恩病患者对微生物抗原的异常适应性免疫反应。
Barnich等（2007）在15例CD患者和9例对照患者中发现，粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）粘附依赖于细菌表面的1型菌毛表达和顶端表面的CEACAM6（163980）表达回肠上皮细胞。CEACAM6 作为 AIEC 粘附的受体，与结肠粘膜或对照相比，在 CD 患者的回肠粘膜中表达上调。体外研究表明，在IFN-γ（147570）或TNF-α（191160）刺激和AIEC感染后，培养的肠上皮细胞中CEACAM6表达增加。
Adolph et al.（2013）表明，肠上皮细胞中未折叠蛋白反应（UPR）或自噬功能的受损会导致彼此的代偿性参与，如果这两种机制均受到损害，则会导致严重的自发性克罗恩病样透壁性回肠炎。Xbp1（194355）缺陷型小鼠肠上皮细胞在低效潘氏细胞中表现出自噬体形成，这通过蛋白激酶RNA样ER激酶（PERK; 604032）、伸长起始因子2-α（eIF2-α；609234）、激活转录因子4（ATF4；604064）。回肠炎依赖于共生微生物群，源自肠上皮细胞死亡增加、肌醇需求酶1-α（IRE1-α；604033）调节 NF-kappa-B（参见 164011）激活和 TNF 信号传导，当自噬缺陷时，这些信号会协同增加。ATG16L1（610767）抑制IRE1-α活性，增强肠上皮细胞自噬，改善内质网应激诱导的肠道炎症，缓解NF-kappa-B过度激活和肠上皮细胞死亡。内质网应激、自噬诱导和自发性回肠炎是由潘氏细胞特异性删除 Xbp1 引起的。Adolph et al.（2013）得出结论，潘氏细胞内遗传和环境控制的UPR功能可能因此为ATG16L1功能低下时肠道炎症的发展设定阈值，并暗示回肠克罗恩病是潘氏细胞的一种特定疾病。
Yoneno et al.（2013）检测了TGR5（GPBAR1；610147）在外周血单核细胞和体外分化的巨噬细胞和树突状细胞中的表达。他们发现巨噬细胞以MCSF（CSF1；120420）和 IFNG 与肠固有层 CD14（158120）阳性巨噬细胞相似，通过产生促炎细胞因子（例如 TNF）参与克罗恩病的发病机制，与其他类型的分化巨噬细胞和树突状细胞相比，TGR5 高表达。这些细胞中 TNF 的产生受到两种胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）以及 TGR5 激动剂的抑制。抑制作用是通过TGR5-cAMP通路介导的，诱导FOS（164810）磷酸化，从而调节NFKB p65（RELA; 164014）激活。对克罗恩病患者和对照者固有层单核细胞的分析显示，与对照者相比，克罗恩病患者的 TGR5 表达增加。TGR5 激动剂抑制克罗恩病患者分离的肠道 CD14 阳性分化巨噬细胞产生 TNF。Yoneno et al.（2013）提出控制TGR5信号可能调节炎症性肠病的免疫反应。
溃疡性结肠炎
Haapamaki 等人（1997）提出了 PLA2G2A（172411）在溃疡性结肠炎发病机制中的作用，他们证明了 PLA2G2A 基因在溃疡性结肠炎患者发炎结肠粘膜的化生潘氏细胞和柱状上皮细胞中表达。在同一患者的其他组织中，或者通过 Northern 印迹分析，在无病对照的结肠活检中未检测到表达。Haapamaki et al.（1997）推测溃疡性结肠炎活动期PLA2G2A的腔内分泌是一种宿主防御机制。
Hofseth等（2003）研究了溃疡性结肠炎的慢性炎症与结肠癌发展之间的关系。他们检查了溃疡性结肠炎患者的非癌性结肠组织，以确定2碱基切除修复酶、3-甲基腺嘌呤DNA糖基化酶（AAG; 156565）和脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶（APE1; 107748），以及微卫星不稳定性（MSI）的发生率。在炎症加剧的溃疡性结肠炎结肠上皮中，AAG 和 APE1 显着增加，MSI 与其不平衡的酶活性呈正相关。后面这些结果得到了使用酵母和人类细胞模型进行的机制研究的支持，其中 AAG 和/或 APE1 的过度表达与移码突变和 MSI 相关。结果与以下假设一致：AAG 和 APE1 的适应性和不平衡增加是导致溃疡性结肠炎患者 MSI 的新机制。
Fuss等人（2004）检查了溃疡性结肠炎患者的固有层T细胞，发现它们产生的IL13（147683）和IL5（147850）量明显高于对照或克罗恩病细胞，并且产生少量IFN-γ（147570）。作者用抗 CD2（186990）/抗 CD28（186760）或表达转染 CD1d（188410）的 B 细胞刺激带有 NK 标记 CD161 的溃疡性结肠炎固有层 T 细胞，并观察到大量 IL13 产生。Fuss等人（2004）指出，这些溃疡性结肠炎NKT细胞不表达大多数NKT细胞特有的不变细胞受体。作者证明，人类 NKT 细胞系和溃疡性结肠炎 CD161+ 固有层细胞对 HT-29 上皮细胞具有细胞毒性，并且这种细胞毒性会被 IL13 增强。Fuss等人（2004）得出结论，溃疡性结肠炎与非经典NKT细胞介导的非典型Th2反应有关，这些细胞产生IL13并对上皮细胞具有细胞毒性潜力。
Pang等（2007）研究了30名中国活动性溃疡性结肠炎患者与30名活动性溃疡性结肠炎患者病变部位粘膜组织中IL12B（161561）、IFNG（147570）的表达以及STAT4（600558）信号的激活状态。健康的控制。他们发现 UC 患者中 IL12B 的 mRNA 表达增加，但 IFNG 的 mRNA 表达没有增加，并且蛋白质印迹分析表明 UC 患者粘膜细胞细胞质中 STAT4 的水平以及细胞核中磷酸化 STAT4 的水平增加。作者得出的结论是，活跃的中国 UC 患者中可能存在 IL12/STAT4 和/或 IL23/STAT4 信号增强的、可能持续的激活状态，并且可能与 UC 的慢性炎症有关。
▼ 临床管理
克罗恩病
Miller等（2003）和Ghosh等（2003）报道了那他珠单抗（一种针对α-4-整联蛋白的重组抗克隆抗体（192975））治疗多发性硬化症（126200）和克罗恩病的临床试验， 分别。Miller et al.（2003）报道，每月注射那他珠单抗的一组多发性硬化症患者，其新发炎症性中枢神经系统病变明显少于安慰剂组（减少约 90%），且临床发生率约为安慰剂组的一半。复发。Ghosh等人（2003）报道，克罗恩病患者对那他珠单抗也有良好的反应，接受两次抗体注射的患者的缓解率大约是安慰剂组患者的两倍。在两项试验中，那他珠单抗组和安慰剂组之间的不良事件发生率没有显着差异。Von Andrian and Engelhardt（2003）指出那他珠单抗可能具有治疗作用，因为它阻断了α-4/β-1和α-4/β-7与其各自的内皮反受体VCAM1（192225）和MADCAM1（102670）。在这两种疾病中，病变都是由涉及活化的淋巴细胞和单核细胞的自身免疫反应引起的。α-4-整联蛋白在这些细胞的表面表达，在它们与血管内皮的粘附和迁移到实质中发挥着不可或缺的作用。
Ricciardelli等（2008）利用免疫组织化学、免疫荧光显微镜和RT-PCR方法发现，克罗恩病患儿接受抗TNF抗体英夫利昔单抗治疗后，其体内FOXP3（300292）阳性T调节细胞（Tregs）增加。治疗后粘膜。治疗前，与对照组相比，FOXP3 阳性 T 细胞减少。Ricciardelli et al.（2008）得出结论，英夫利昔单抗不仅中和可溶性TNF，而且影响粘膜Tregs的激活和可能的扩张。他们认为抗 TNF 免疫疗法可以恢复克罗恩病的粘膜稳态。
Monteleone等人（2015）进行了一项双盲、安慰剂对照的2期试验，以评估mongersen（一种口服SMAD7（602932）反义寡核苷酸）治疗活动性克罗恩病个体的疗效。Mongersen 的目标是回肠和结肠 SMAD7。患者被随机分配每天接受 10、40 或 160 毫克的 mongersen 或安慰剂，持续 2 周。主要结局是第15天的临床缓解（定义为克罗恩病活动指数（CDAI）评分低于150，缓解维持至少2周）以及mongersen治疗的安全性。次要结局是第 28 天的临床缓解（定义为 CDAI 评分降低 100 分或更多）。达到主要终点的患者比例对于 40 mg 和 160 mg 分别为 55% 和 65%蒙格森组分别与安慰剂组 10% 相比（p 小于 0.001）。10 mg 组（12%）和安慰剂组达到临床缓解的参与者百分比没有显着差异。接受 10 mg（37%）、40 mg（58%）或 160 mg（72%） mongersen 治疗的患者的临床缓解率显着高于接受安慰剂的患者（17%）（p = 0.04，p 小于分别小于 0.001 和 p 小于 0.001）。大多数不良事件与克罗恩病的并发症和症状有关。
▼ 测绘
IBD1 位于染色体 16q12
Hugot 等人（1996）使用非参数 2 点同胞对连锁方法，对具有多个受影响成员的克罗恩病家族的 2 个连续且孤立的组进行了全基因组连锁研究。他们通过多点同胞对分析，在染色体 16 上确定了一个假定的克罗恩病基因座（每个面板的 P 小于 0.01），该基因座集中在基因座 D16S409 和 D16S419 附近。作者表示，染色体 16 上的基因座可能只占克罗恩病患者一级亲属风险增加 10 倍的一小部分。定位到染色体16的着丝粒周围区域的克罗恩病候选基因最显着的例子是CD19（107265），它与B淋巴细胞功能有关；唾液酸蛋白（182160），参与白细胞粘附；CD11整联蛋白簇（153370），参与分枝杆菌细胞粘附；和白细胞介素4受体（IL4R；147781）因为IL4介导的单核吞噬细胞效应功能的调节在炎症性肠病中发生了改变。作者指出，克罗恩病涉及的一些遗传因素也可能导致溃疡性结肠炎的易感性。事实上，克罗恩病和溃疡性结肠炎具有相同的种族倾向，并且经常发现一些成员患有克罗恩病而其他成员患有溃疡性结肠炎的混合家庭。Hugot等人（1996）的研究也表明1p上可能有一个位点参与。
在随附的编辑评论中，Ott（1996）指出了 Hugot 等人（1996）在复杂性状分析方面的研究。参数方法根据家族数据以及性状假设的遗传模式和外显率确定疾病和标记基因座之间的重组分数。遗传模式的错误指定通常会导致重组分数的高估。在同胞对分析中，研究了受影响的同胞对，所有连锁信息都是从 2 个同胞标记等位基因的遗传中获得的，不假设遗传模式。可以确定由同胞 2 继承的等位基因的数量，这些等位基因是与由同胞 1 继承的相同亲本等位基因的拷贝，即，通过血统共享的相同等位基因的数量。Hugot 等人（1996）使用在 MAPMAKER/SIBS 计算机程序中实现的多点同胞对分析来进行复杂性状基因座的基因组筛选。尽管家庭数量相对较少（最终分析为 78 个），但这种新方法使他们能够比使用传统方法更有信心地定位克罗恩病基因。
Ohmen et al.（1996）和Parkes et al.（1996）得出结论，定位到染色体16对于克罗恩病的易感性比溃疡性结肠炎更重要。Cavanaugh 等人（1998）在 54 个澳大利亚多重家族中研究了这种定位对炎症性肠病遗传的贡献，并证实了其在很大一部分克罗恩病家族中的重要性。他们将定位细化到 D16S409 附近的区域，在 D16S409 和 D16S753 之间获得了 6.3 的最大 lod 分数。
Annese等人（1999）对58个患有炎症性肠病的意大利家庭进行了一系列连锁研究：16个患有克罗恩病，23个患有溃疡性结肠炎，19个克罗恩病和溃疡性结肠炎并存。他们的研究结果支持 16p 定位；未发现染色体 3、6、7 和 12 上的标记存在显着连锁。
Forabosco 等人（2000）在 82 个患有炎症性肠病的意大利家庭的扩展样本中，对已识别的 IBD1 区域进行了组合连锁和分离分析，这使他们能够估计遗传模式。当分析中包含有关严重性的信息时，2 位点模型的拟合效果明显优于单位点模型。具有与 D16S408（theta = 0.0）连锁的主要显性基因和修饰隐性基因（对性状严重程度有重大影响）的模型提供了最佳拟合。不能排除 IBD1 区域中两个假定的主要基因代表同一基因的可能性。作者提出，IBD1 区域存在一个与溃疡性结肠炎和克罗恩病有关的主要基因，该基因的单个突变会更频繁地导致溃疡性结肠炎，而 2 个突变等位基因会导致更严重的克罗恩病。
Zouali 等人（2001）对 77 个多重克罗恩病家族（包括 179 名患者或 100 个孤立受影响对）中染色体 16 的着丝粒周围区域的 26 个微卫星标记进行了基因分型。非参数连锁分析得出标记 D16S3117 周围的最大 NPL 得分为 3.49。构建了 2.5 Mb 的 BAC 重叠群图谱，跨越染色体 16q12 中从 D16S541 到 D16S2623 的遗传区域，由 99 个 BAC 克隆和 102 个 STS 组成。这些结果为鉴定 IBD1 基因的连锁不平衡图谱提供了关键的一步。
IBD国际遗传学联盟（2001）研究了与染色体16（IBD1）和12p（IBD2）的中心周区域的关联；601458）克罗恩病易感位点。他们在染色体 16 上发现了克罗恩病易感位点的明确证据（最大 lod 得分 5.79）。在这项对 613 个家系 2 个染色体区域的 12 个微卫星标记的研究中，他们无法复制之前关于染色体 12 连锁的证据；然而，他们的研究结果表明需要进一步研究染色体 12 基因座在溃疡性结肠炎易感性中的潜在作用。
Van Heel et al.（2004）从10个孤立的IBD研究中获得基因组扫描数据（标记、显着性评分），并使用基因组扫描荟萃分析（GSMA）方法进行荟萃分析。这些研究包括 1,952 例炎症性肠病、1,068 例克罗恩病和 457 例溃疡性结肠炎受影响的亲属对。研究结果被分为 34-cM 染色体组，按研究规模进行排名和加权，对研究进行总结，并通过模拟获得逐组显着性。作者将染色体 16 位点（NOD2/CARD15 区域）确定为对炎症性肠病和克罗恩病具有提示意义的一个位点；他们还获得了溃疡性结肠炎、炎症性肠病和克罗恩病与染色体 2q 相关的暗示性证据。
Shugart et al.（2008）对993个多重影响的IBD家系（其中25%有犹太血统）进行了高密度SNP全基因组连锁研究，并在染色体16q12.1上的IBD1位点观察到最强的连锁证据。 CD谱系（峰值lod分数，4.86）。
Elding等人（2011）重新分析了来自Wellcome Trust病例对照联盟和国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的克罗恩病GWAS数据，发现NOD2基因座内的遗传异质性，以及邻近基因CYLD的孤立参与（605018）。他们还发现染色体16q与IRF8（601565）区域以及包含CDH1（192090）和CDH3（114021）的区域存在关联，以及CD本身的显着表型和遗传异质性。
染色体 12p13.2-q24.1 上的 IBD2
参见 IBD2（601458），了解染色体 12p13.2-q24.1 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。
染色体 6p21.3 上的 IBD3
参见 IBD3（604519），了解染色体 6p21.3 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。
染色体 14q11-q12 上的 IBD4
染色体14q11-q12上的克罗恩病易感位点参见IBD4（606675）。
染色体 5q31 上的 IBD5
染色体5q31上的克罗恩病易感位点参见IBD5（606348）。
IBD6 染色体 19p13
染色体 19p13 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD6（606674）。
染色体 1p36 上的 IBD7
参见 IBD7（605225），了解染色体 1p36 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。
染色体 16p 上的 IBD8
染色体16p上的溃疡性结肠炎易感位点参见IBD8（606668）。
染色体 3p26 上的 IBD9
染色体 3p26 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD9（608448）。
染色体 2q37.1 上的 IBD10
染色体2q37.1上的克罗恩病易感位点参见IBD10（611081）。该位点与 ATG16L1 基因（610767）的变异有关。
染色体 7q22 上的 IBD11
参见 IBD11（191390），了解染色体 7q22 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。该位点可能与MUC3A基因（158371）的变异有关。
染色体 3p21 上的 IBD12
参见 IBD12（612241），了解染色体 3p21 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。该位点可能与MST1基因（142408）或BSN基因（604020）的变异有关。
染色体 7q21.1 上的 IBD13
参见 IBD13（612244），了解染色体 7q21.1 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点。该位点与 ABCB1 基因（171050）的变异有关。
染色体 7q32 上的 IBD14
参见 IBD14（612245），了解染色体 7q32 上的溃疡性结肠炎/克罗恩病易感位点。该位点与IRF5基因（607218）的变异有关。
染色体 10q21 上的 IBD15
染色体 10q21 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD15（612255）。
染色体 9q32 上的 IBD16
参见 IBD16（612259），了解染色体 9q32 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点。该位点可能与TNFSF15基因（604052）的变异有关。
染色体 1p31.1 上的 IBD17
参见 IBD17（612261），了解染色体 1p31.1 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点。该位点与 IL23R 基因（607562）的变异有关。
染色体 5p13.1 上的 IBD18
染色体 5p13.1 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD18（612262）。
染色体 5q33.1 上的 IBD19
染色体5q33.1上的克罗恩病易感位点参见IBD19（612278）。
染色体 10q24 上的 IBD20
染色体10q23-q24上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见IBD20（612288）。
IBD21 染色体 18p11
染色体 18p11 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD21（612354）。
染色体 17q21 上的 IBD22
染色体17q21上的克罗恩病易感位点参见IBD22（612380）。
染色体 1q32 上的 IBD23
染色体 1q32 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD23（612381）。该位点可能与IL10基因（124092）的变异有关。
染色体 20q13 上的 IBD24
染色体20q13上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见IBD24（612566）。
染色体 21q22 上的 IBD25
染色体21q22上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见IBD25（612567）。该位点与IL10RB基因（123889）的突变有关。
染色体 12q15 上的 IBD26
染色体12q15上的溃疡性结肠炎易感位点参见IBD26（612639）。
染色体 13q13.3 上的 IBD27
染色体13q13.3上的克罗恩病易感位点参见IBD27（612796）。
染色体 11q23.3 上的 IBD28
染色体11q23.3上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见IBD28（613148）。该位点与IL10RA基因（146933）的突变有关。
染色体 1q32 上的 IBD29
染色体 1q32 上的克罗恩病/溃疡性结肠炎易感位点参见 IBD29（618077）。IBD29 与 INAVA 基因（618051）的变异有关。
染色体 19q13 上的 IBD30
染色体19q13上的克罗恩病易感位点参见IBD30（619079）。IBD30与CARD8基因（609051）突变有关。
染色体 2q14 上的 IBD31
染色体2q14上的婴儿溃疡性结肠炎易感位点参见IBD31（619398）。IBD31与IL37基因（605510）的突变有关。
全基因组关联研究
Satsangi等人（1996）对整个基因组进行了系统筛选，以鉴定炎症性肠病的易感基因，涉及来自160个核心家庭的186对受影响的同胞。他们为 3、7 和 12 染色体上克罗恩病和溃疡性结肠炎的易感位点的存在提供了强有力的证据。标记 D12S83 获得了最高 Lod 评分（5.47），标记获得了 3.08 和 2.69 的 Lod 评分。分别为 D7S669 和 D3S573。数据表明克罗恩病和溃疡性结肠炎是密切相关但又不同的多基因疾病，它们共享一些但不是全部的易感基因。
Cho等人（1998）在全基因组连锁筛选中使用了377个常染色体标记，对来自174个家族的297个克罗恩病、溃疡性结肠炎或混合亲属对进行了全基因组连锁筛选，其中37%是德系犹太人。他们观察到所有家族的 3q 连锁证据（多点 lod = 2.29），对于非德系白人（多点 lod = 3.39）和所有家族的染色体 1p（多点 lod = 2.65）最为显着。在一个有限的混合家庭子集中，其中一名成员患有克罗恩病，另一名成员患有溃疡性结肠炎，在 4q 上观察到连锁证据（多点 lod = 2.76），特别是在德系犹太人中。在染色体 16 的着丝粒周围区域（多点 lod = 1.69），特别是在德系犹太人中，有确凿证据表明克罗恩病基因座与 IBD1 重叠；然而，在染色体16的一个非常广泛的区域观察到阳性多点lod评分。此外，观察到IBD1和染色体1p之间上位性的证据。另外 13 个位点证明了名义上（多点 lod 小于 1.0）的连锁证据。该筛查提供了强有力的证据，表明有几个主要的易感位点会导致克罗恩病和溃疡性结肠炎的遗传风险。
在一个大型欧洲队列中，Hampe 等人（1999）证实了先前描述的染色体 16 和 12 上的联系。先前染色体 4 联系的证据得到了扩展。在染色体 1、6、10 和 22 上观察到常染色体连锁的新提示性证据。在 X 染色体上观察到溃疡性结肠炎的最大 lod 评分为 1.76，这与 IBD 与特纳综合征的临床关联一致。与 6p 连锁的发现引起了人们的兴趣，因为 HLA 和肿瘤坏死因子基因可能在 IBD 中发挥作用。
Rioux等人（2000）在对158个加拿大同胞对家族进行全基因组搜索时，鉴定出3个暗示性连锁区域（3p、5q31-q33和6p）和1个与19p13显着连锁的区域（lod评分4.6）。5q31-q33 区域的高密度图谱揭示了一个具有全基因组意义的位点（lod 得分 3.9），该位点导致早发性疾病家族的克罗恩病易感性。染色体 19 和染色体 5 区域都包含许多对免疫和炎症系统很重要的基因，并为候选基因研究提供了良好的靶标。Lo和Zheng（2004）应用了一种新的方法来分析Rioux等人（2000）的基因组扫描数据：后向单倍型传递关联（BHTA）算法。他们表明，该方法提高了可用数据的使用效率，并且可以产生新颖且令人惊讶的结果。
Dechairo et al.（2001）对染色体6p区域（IBD3）进行了复制研究，并对染色体3p和7q的另外2个区域进行了延伸研究。对来自 234 个英国白人家庭的 284 对受 IBD 影响的同胞对每个区域的微卫星标记进行了基因分型。在 D6S291 附近检测到非参数峰值多点 lod 得分为 3.04，从而复制了之前与染色体 6p 的关联。克罗恩病和溃疡性结肠炎同胞对对这种联系的贡献几乎相同。在克罗恩病患者的 3p 和 7q 区域均观察到名义上的连锁证据，每个区域的最大 LOD 评分分别为 1.25 和 1.26。
Van Heel 等人（2003）对来自 112 个家族的 137 个受克罗恩病影响的亲属进行了全基因组扫描。作者验证了克罗恩病与其队列中染色体 3（p = 0.0009）和 X（p = 0.001）区域的联系。在不具有常见 CARD15 突变的克罗恩病对中观察到与染色体 16 的连锁（p = 0.0007），CARD15 端粒约为 25 cM。在不具有 CARD15 突变的克罗恩病对中观察到与染色体 19 连锁的证据（p = 0.0001），以及在具有 1 或 2 个 IBD5 风险单倍型拷贝的对中观察到（p = 0.0005），具有遗传异质性和上位性的显着证据，分别。这些分析证明了克罗恩病的复杂遗传基础，并且致病变异的发现可用于帮助鉴定复杂疾病中的进一步易感位点。
Gaya et al.（2006）回顾了自发现CARD15基因以来IBD遗传学的进展，并讨论了可能的候选基因进行分析。
Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）描述了一项使用 Affymetrix GeneChip 500K Mapping Array Set 在英国人群中进行的联合全基因组关联研究，该研究针对 7 种主要疾病中的每一种对大约 2,000 名个体和大约 3,000 名对照者进行了检查。他们复制了克罗恩病与CARD15、IL23R（607562）和ATG16L1（610767）的关联，以及以IBD5（606348）为代表的风险单倍型的关联。他们还确定了几个新的协会。
Rioux等人（2007）报道了一项回肠克罗恩病的全基因组关联研究和两项孤立的复制研究，确定了与克罗恩病相关的几个新区域：除了先前建立的CARD15（605956）和IL23R（607562）关联之外，他们确定了与 10q21.1 上的基因间区域和 ATG16L1（610767）中的 rs2241880 编码变体之间的强且显着重复的关联。Rioux等人（2007）还报道了孤立复制与编码PHOX2B（603851）、NCF4（601488）和16q24.1上预测基因的基因组区域的变异之间的密切关联。
Cho和Weaver（2007）回顾了炎症性肠病的遗传学，包括与IBD相关的小鼠遗传模型。
Mathew（2008）回顾了全基因组关联扫描提供的与 CD 发病机制的新联系；他们指出，由于在这些扫描中进行基因分型的大多数 SNP 都是为了有效地标记基因组而选择的，而不是因为它们可能对基因功能产生影响，所以大多数 CD 相关的 SNP 不太可能是真正赋予疾病易感性的因果变异。
对 3 项克罗恩病研究的数据进行荟萃分析，涉及总共 3,230 例病例和 4,829 名对照者（Rioux 等人，2007 年、Wellcome Trust 病例对照联盟，2007 年和 Libioulle 等人，2007 年），并在 3,664 名孤立受试者中进行复制Barrett et al.（2008）强烈证实了之前报道的11个位点，其中包括NOD2位点（组合p = 5.10 x 10（-24））；病例对照优势比，3.99），并在染色体 1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、17 和 21 上确定了另外 21 个 CD 易感位点。
Glas 等人（2009）试图在欧洲队列中复制 Rioux 等人（2007）的研究结果，该队列涉及 854 名德国 CD 患者、476 名 UC 患者和 1,503 名健康对照者。在早期研究中的7个最强关联中，Glas等人（2009）确认了3个最强关联，例如NOD2/CARD15、IL23R和ATG16L1；然而，即使在对 529 名患有回肠 CD 的德国患者进行亚分析后，他们也发现 CD 与 PHOX2B（rs16853571）、NCF4（rs4821544）、FAM92B（rs8050910）或 rs224136（染色体 10q21.1 基因间区域的 SNP）之间没有关联。表型。注意到其他欧洲研究也显示了类似的结果（例如，Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007, Libioulle et al., 2007, and Barrett et al., 2008），Glas et al.（2009）得出结论，这些发现可能是由于北美和欧洲 IBD 人群之间的种族差异。
Franke 等人（2008）进行了一项全基因组关联研究，涉及 1,167 名溃疡性结肠炎患者和 777 名健康对照者中的 440,794 个 SNP 基因型，然后在 3 个孤立的欧洲病例对照小组中测试 20 个最显着相关的 SNP 的复制情况，该小组总共包括1,855 名溃疡性结肠炎患者和 3,091 名对照者，并证实了染色体 6p21、1p31 和 1q32 的关联。他们还在最初的panel中染色体2q35（p = 8.42 x 10（-6））的ARPC2位点（604224）附近的rs12612347处发现了一个新的关联，优势比= 1.60；合并 p = 2.00 x 10（-4），合并优势比 1.18），并指出 Van Heel 等人（2004）先前已获得溃疡性结肠炎、CD 和 IBD 与染色体 2q 的提示性联系。
Wang et al.（2009）利用 Wellcome Trust Case Control Consortium 的 Affymetrix SNP 基因型数据进行通路分析，发现克罗恩病与 IL12/IL23 通路之间存在显着关联（参见 161561），包含 20 个基因（p = 8 x 10（p = 8 x 10）） -5））。有趣的是，该通路包含多个基因（IL12B和JAK2，147796）或基因的同源物（STAT3，102582和CCR6，601835），这些基因仅通过几项全基因组关联研究的荟萃分析才被鉴定为真正的易感基因。此外，该通路还包含克罗恩病的其他易感基因，包括IL18R1（604494）、JUN（165160）、IL12RB1（601604）和TYK2（176941），通过单标记关联测试未达到全基因组显着性。随后在 Illumina HumanHap550 平台上生成的欧洲和非裔美国人血统的另外 3 项全基因组关联研究中复制了观察到的通路特异性关联信号。Wang et al.（2009）得出的结论是，通过关注遗传网络和通路，超越单个 SNP 命中的检查对于实现全基因组关联研究的真正力量非常重要。然而值得注意的是，IL12/IL23 通路的检查未能检测到克罗恩病与 NOD2 之间众所周知的关联（605956）。
Weersma et al.（2009）在一项涉及 2,731 名荷兰和比利时 IBD 患者（包括 1,656 名 CD 患者和 1,075 名 UC 患者）的研究中发现，CD 染色体 15q13.1 上 HERC2 基因（605837）的 rs916977 处存在关联（校正 p = 4.48） ×10（-3）；比值比，1.39）；与 UC 没有显着相关性。
在一项涉及 1,043 个德国 UC 病例和 1,703 个对照的 1,897,764 个 SNP 的全基因组关联研究中，Franke 等人（2010）发现非同义 SNP（L333P; rs5771069）位于染色体22q13上的IL17REL基因（613414）（p = 4.37 x 10（-5））。联合分析，包括 6 个重复面板，共涉及 2,539 例 UC 病例和 5,428 例对照，得出 Cochran-Mantel-Haenzsel p = 8.81 x 10（-8）（比值比，1.17；95% CI 1.11-1.25）。rs5771069 G 等位基因的基因本体分析显示下调的转录本包括 IL17RE（614995）、CSF3（138970）和 CD276（605715）。
McGovern 等人（2010）结合了 2 项涉及 266,047 个 SNP 的溃疡性结肠炎全基因组关联研究的新数据，并与之前发表的数据（Silverberg 等人，2009）进行了荟萃分析，从而汇集了 2,693 名欧洲 UC 患者和6,791 个控制；然后，荟萃分析的主要结果被孤立复制到另外 2,009 个欧洲 UC 病例和 1,580 个对照中。McGovern et al.（2010）鉴定了13个与UC显着相关的位点（p小于5 x 10（-8）），包括染色体2p16和5p15.3上的SNP，并证实了与先前鉴定的14个UC易感位点的关联。对已知克罗恩病基因座的分析表明，大约有一半与 UC 相同。总体而言，这些数据涉及溃疡性结肠炎的大约 30 个位点。
Momozawa et al.（2011）利用DNA池的高通量测序在63个GWAS确定的位置候选基因中寻找影响克罗恩病易感性的罕见编码变异，但仅在IL23R基因中检测到显着相关的低频编码变异（参见 607562 和 IBD17、612261）。Momozawa et al.（2011）得出结论，位置候选中的罕见编码变异对克罗恩病的遗传易感性没有很大贡献。
Jostins 等人（2012）通过对克罗恩病和溃疡性结肠炎全基因组关联扫描进行荟萃分析，扩展了炎症性肠病相关途径的知识，随后对重要发现进行了广泛验证，总共超过 75,000 例病例和控制。他们确定了 71 个新关联，总共 163 个 IBD 位点，满足全基因组显着性阈值。大多数基因座对两种表型都有贡献，并且定向（在人类历史进程中始终有利于某一等位基因）和平衡（有利于群体内两个等位基因的保留）选择效应都很明显。许多 IBD 位点还与其他免疫介导的疾病有关，尤其是强直性脊柱炎和牛皮癣。Jostins et al.（2012）也观察到IBD和分枝杆菌感染的易感位点之间存在相当大的重叠。基因共表达网络分析强调了这种关系，宿主对分枝杆菌的反应和易患 IBD 的反应之间存在共享途径。
McGovern 等人（2010）对 896 例 CD 病例和 3,204 名健康白种人对照进行了 GWAS。与染色体 19q13（rs602662，p = 3.4 x 10（-5））上的 FUT2（182100）存在关联。在一个由 1,174 名 CD 病例和 357 名对照组成的孤立队列中，4 个主要 FUT2 SNP 与 CD（rs602662，组合 p = 4.90 x 10（-8））之间的复制得到证实，并且还与 FUT2 W143X（182100.0001）（p = 2.6 x 10（-5））。
10p11 协会
Franke et al.（2008）在德国样本中调查了 50 个先前报告的易感位点，其中包括 1,850 名 CD 患者、1,103 名 UC 患者和 1,817 名对照者，并复制了两者染色体 10p11.2 上 CCNY 基因（612786）中 rs3936503 之间的关联。 CD和UC（分别校正后的p = 5.76 x 10（-5）和8.90 x 10（-5））。对 3 项克罗恩病研究的数据进行荟萃分析，涉及总共 3,230 例病例和 4,829 名对照者（Rioux 等人，2007 年、Wellcome Trust 病例对照联盟，2007 年和 Libioulle 等人，2007 年），并在 3,664 名孤立受试者中进行复制Barrett et al.（2008）在染色体10p11（组合p = 1.79 x 10（-9））上的rs17582416处识别出一个新位点，该位点包含3个基因。在一项涉及 2,731 名荷兰和比利时 IBD 患者（包括 1,656 名 CD 患者和 1,075 名 UC 患者）的研究中，Weersma et al.（2009）重复了 rs3936503 与 CD 的关联（校正 p = 8.36 x 10（-3）；比值比，1.31），但没有发现与 UC 显着相关。与 Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）的数据结合分析得出 ap 为 1.46 x 10（-8）。Anderson等人（2009）分析了2,527例UC病例和4,070例对照中29个CD相关位点的45个SNP，发现染色体10p11与rs17582416存在关联（p = 4.27 x 10（-4））。
▼ 分子遗传学
与染色体 16q12 上的 NOD2/CARD15 相关
Hugot等人（2001）使用基于连锁分析和连锁不平衡图谱的定位克隆策略，鉴定了NOD2基因中与克罗恩病相关的3个孤立突变。他们确定，对于已识别的 NOD2 突变的杂合子、纯合子或复合杂合子个体，患克罗恩病的相对风险分别比正常对照高 3 倍、38 倍和 44 倍。
Raelson 等人（2007）对来自魁北克创始人人群的 477 名患有克罗恩病的父母先证者三人组进行了全基因组关联研究，并在 2 个孤立的德国样本中进行了复制测试。他们确认了 3 个复制最多的基因座：NOD2、IBD5 和 IL23R，并复制了之前报道的染色体 3p21.3 上的区域。
Rivas 等人（2011）使用混合下一代测序技术研究了 350 例病例和 350 名对照者中与克罗恩病相关区域的 56 个基因。通过对 9 个孤立病例对照系列（16,054 例克罗恩病病例、12,153 例溃疡性结肠炎病例和 17,575 例健康对照）中的 70 个罕见和低频蛋白质改变变异进行后续基因分型，他们确定了 NOD2 中的 4 个额外的孤立危险因素。
克罗恩病相关的生长障碍
克罗恩病会抑制多达三分之一受影响儿童的生长。Sawczenko et al.（2005）推测，肠道炎症诱导的染色体7p21上的IL6（147620）会阻碍生长并抑制IGF1（147440）。他们用抗IL6治疗三硝基苯磺酸诱发的结肠炎大鼠，发现营养摄入和炎症并未减少，但线性生长恢复，血浆和肝脏Igf1水平增加。Sawczenko et al.（2005）提出，在人类中，克罗恩病相关的生长障碍会随着IL6 -174 G/C启动子多态性（147620.0001）的基因型而变化。他们发现患有克罗恩病和-174 GG基因型的英国和瑞典儿童在诊断时生长迟缓程度更高，并且IL6诱导的炎症标志物C反应蛋白（CRP；CRP）水平更高。123260）高于GC或CC基因型的儿童。皮质类固醇或肠内喂养治疗后，CRP 水平显着下降，与 GC 或 CC 基因型儿童的水平相当。Sawczenko et al.（2005）得出结论，IL6 -174 基因型介导克罗恩病的生长障碍。
关联待确认
染色体1q42-q43上的AGT基因（106150.0002）多态性与克罗恩病有关。
McGovern et al.（2010）在1,174例克罗恩病病例和357例对照中发现FUT2 W143X多态性（182100.0001）与CD（p = 2.6 x 10（-5））的关联。McGovern et al.（2010）注意到Barrett et al.（2008）已经发现染色体19p13上的SNPs与CD在全基因组范围内显着相关（组合p = 2.12 x 10（-9））。FUT2 基因产物 α-（1,2）岩藻糖基转移酶可调节胃肠粘膜上 H 抗原（A 型血和 B 型血抗原的前体）的表达。大约 20% 的白种人是非分泌者，由于 FUT2 W143X 等位基因的纯合性，他们在唾液中不表达 ABO 抗原。McGovern et al.（2010）得出结论，FUT2可能在CD易感性中发挥作用，并强调了粘液层在CD发展中的作用。
Mwantembe 等人（2001）指出，IBD 在南非白人中比黑人中更为普遍，在其他地方也观察到了这种模式。Mwantembe等人（2001）通过对染色体2q14、IL1RA（147810）和IL1RN（147679）多态性的IL1B（147720）多态性进行限制性内切酶和连锁不平衡分析，确定突变的IL1B等位基因（Taq-）在白人患者的发病率高于白人对照者，其频率与黑人患者和对照者相似。另一方面，无论疾病状况如何，突变的 IL1RA 等位基因（Pst-）在黑人中的出现率明显高于白人。尽管观察到其他人群差异，但没有其他等位基因与两组中的疾病显着相关。黑人患者的血浆 IL1RN 水平显着高于黑人对照者或白人患者和对照者。α-1蛋白酶抑制剂的血浆浓度（PI；107400）（炎症指标）在黑人和白人患者中均显着高于黑人和白人对照组。Mwantembe et al.（2001）得出结论，导致IBD的炎症过程在不同人群中可能是不同的。
Karban et al.（2004）在染色体4q上鉴定出NFKB1基因的6个核苷酸变异，其中包括一个共同的插入/缺失启动子多态性（-94ins/delATTG）。利用基于家系的关联检验和谱系不平衡检验，他们在 131 个患有溃疡性结肠炎后代的 IBD 家系中观察到 -94delATTG 等位基因与溃疡性结肠炎之间存在连锁不平衡的适度证据（分别为 p = 0.047 和 p = 0.052）。-94delATTG 与溃疡性结肠炎的关联在第二组 258 名无关的非犹太人溃疡性结肠炎患者和 653 名非犹太人对照中得到了复制（p = 0.021）。来自正常人结肠组织和结肠细胞系的核蛋白显示出与含有-94insATTG的寡核苷酸显着结合，但不与含有-94delATTG的寡核苷酸显着结合。用含有-94delATTG等位基因的报告质粒构建体转染的细胞显示出比含有-94insATTG等位基因的类似构建体更低的启动子活性。Borm et al.（2005）证实了荷兰溃疡性结肠炎患者的相关性；然而，Oliver et al.（2005）和Mirza et al.（2005）分别在西班牙和英国溃疡性结肠炎患者中发现-94delATTG等位基因与溃疡性结肠炎之间没有关联。
NOD1基因（605980）位于染色体7p15-p14上，编码与NOD2（605956）密切相关的细胞内细菌病原体相关分子模式受体。McGovern等人（2005）在556个IBD三重奏组中鉴定了NOD1和IBD末端外显子的单倍型之间的强关联（多等位基因p = 0.0000003）。复杂功能性NOD1插入缺失多态性的缺失等位基因（ND1+32656*1；在 2 个孤立人群的不相关病例和对照中，部分鉴定为 rs6958571）与早发 IBD 显着相关（p = 0.0003）。
防御素是内源性抗菌肽，可保护肠粘膜免受细菌入侵。8p23.1上的β-防御素基因簇的DNA拷贝数具有高度多态性，有证据表明β-防御素-2基因（602215）的低拷贝数易患结肠克罗恩病（Fellermann et al ., 2006）。
在由 1,182 名克罗恩病患者和 2,024 名对照者组成的小组中，Parkes 等人（2007 年）分析了来自 31 个不同位点的 37 个 SNP，这些位点在 Wellcome Trust 病例对照联盟（2007 年）中与 p 值小于 10（-5）相关。 ）数据集并获得多个位点的复制，包括NKX2C（606727）、PTPN2（176887）和IL12B（161561）基因以及染色体1q上的“基因荒漠”。
在一项涉及 1,851 名 IBD 患者和 1,936 名对照者的三阶段研究中，Zhernakova 等人（2008）分析了位于 74 个基因组区域的 85 个基因，发现 rs917997（未校正的组合 p）与克罗恩病和溃疡性结肠炎有很强的相关性。 = 1.9 x 10（-8）），位于染色体2q11-2q12上的扩展单倍型块中的SNP，包含4个基因：IL1RL1（601203）、IL18R1（604494）、IL18RAP（604509）和SLC9A4（600531）。此外，作者还发现了克罗恩病和溃疡性结肠炎与rs10870077（未校正的组合p = 3.25 x 10（-5））的关联，该基因位于染色体9q34.3上的扩展单倍型块中，包含多个基因，包括功能候选基因CARD9（607212）、GPSM1（609491）、SDCCAG3。
Martinez et al.（2008）对700名西班牙炎症性肠病患者和723名种族匹配的对照者进行了STAT4基因SNP（rs7574865）的基因分型，发现与IBD相关（p = 0.006；优势比，1.29）。
在一项涉及 1,384 名日本溃疡性结肠炎（UC）患者和 3,057 名对照的 2 阶段全基因组关联和复制研究中，Asano et al.（2009）发现了显着的关联（异质性校正 p = 1.56 x 10（-12） ）UC与FCGR2A基因（H121R）中的非同义SNP（rs1801274）之间；146790.0001）。作者指出，H131 变异是 UC 的易感等位基因，这逆转了之前观察到的 R131 与其他自身免疫性疾病之间的关联。
Villani et al.（2009）使用候选基因方法鉴定了一组位于NLRP3（606416）下游染色体1q44预测调控区域的SNP，这些SNP与克罗恩病相关。这些关联在欧洲血统个体的 4 个样本集中得到了一致的重复。在所有样本（710个父母子三人组、239个病例和107个对照）的组合分析中，这些SNP与克罗恩病的风险强相关（P组合 = 3.49 x 10（-9），比值比 = 1.78 ，置信区间 = 1.47-2.16（对于 rs10733113）。此外，Villani et al.（2009）观察到相关区域的SNP与NLRP3表达和IL1-β（IL1B; 147720）生产。由于 NLRP3 的突变导致 3 种罕见的自身炎症性疾病，因此这些结果表明 NLRP3 区域也与更常见的炎症性疾病（如克罗恩病）的易感性有关。Villani et al.（2009）在2个健康供体的孤立样本中也发现rs6672995（G）的风险等位基因与LPS诱导的IL1-β产生的减少有关，而rs4353135（T）的风险等位基因与LPS诱导的IL1-β产生的减少有关。与基线 NLRP3 表达的降低相关。相关 5.3-kb 区域中的所有 3 个 SNP 在基因表达和功能水平上都会影响 NLRP3。
Iliev et al.（2012）将需要结肠切除术的难治性溃疡性结肠炎患者与不需要结肠切除术的溃疡性结肠炎患者组进行比较，发现难治性溃疡性结肠炎患者中CLEC7A rs2078178存在相关性（logistic回归，p = 0.007） ）。值得注意的是，2 标记单倍型，rs2078178 至 rs16910631，与医学难治性溃疡性结肠炎（AG 单倍型：逻辑回归，p = 0.00013，和 Fisher 检验，p = 0.0005）、手术时间较短、从而导致更严重的溃疡性结肠炎。与健康对照相比，该单倍型与医学难治性溃疡性结肠炎密切相关，而与非医学难治性溃疡性结肠炎无关，这进一步与该单元型与严重疾病相关的观点一致。
Rivas 等人（2011）使用混合下一代测序技术研究了 350 例病例和 350 名对照者中与克罗恩病相关区域的 56 个基因。通过对 9 个孤立病例对照系列（16,054 例克罗恩病病例、12,153 例溃疡性结肠炎病例和 17,575 例健康对照）中的 70 种罕见和低频蛋白质改变变异进行后续基因分型，他们发现与保护性剪接变异存在显着关联在卡9中。CARD9 与克罗恩病和溃疡性结肠炎风险相关，具有常见的编码变体 rs4077515，产生蛋白质取代 S12N，两个等位基因频率大致相等，代表典型的 GWAS 命中（两种疾病的比值比约为 1.2）（Franke 等）等，2010；麦戈文等人，2010）。在合并测序中，Rivas 等人（2011）在 CARD9 中发现了一个剪接位点变异，该变异在 6 个对照和 0 个病例中改变了外显子 11 后的第一个碱基，表明潜在的强大保护作用。后续分析证实了显着相关性（p 小于 10（-16）），该等位基因出现在大约 0.20% 的病例和 0.64% 的对照中（比值比约为 0.3）。尽管跳过外显子 11 将转录本置于框架之外，Rivas 等人（2011）预测，由于过早终止发生在外显子 12 的最终剪接点附近，因此所得转录本将逃脱无义介导的衰变。事实上，这种假设的转录本已被观察到来自脾脏、淋巴结和外周血单核细胞的 cDNA 文库。值得注意的是，Rivas等人（2011）指出，这种罕见的保护性变异发生在携带rs4077515风险等位基因的单倍型上，表明不仅这两种关联是孤立的，而且剪接变异完全消除了通常与风险等位基因相关的风险。共同的单倍型。由于 rs4077515 处的克罗恩病风险等位基因与 CARD9 的较高表达相关，因此如果剪接变体显着降低或无功能并因此具有高度保护性，则可能存在一致的等位基因系列。
Cao等人（2015）分析了国际炎症性肠病遗传学联盟的33,311名IBD患者和33,938名健康对照者的免疫芯片数据集，发现166名病例和441名对照者携带至少1个CARD9 IVS11+1G-C剪接拷贝变体。以剪接和S12N变异组合的病例比例为条件，Cao等人（2015）发现，无论是否存在S12N变异，具有剪接变异的个体患IBD的可能性较小。
Rivas等（2011）发现克罗恩病和炎症性肠病与IL18RAP（604509）、CUL2（603135）、C1ORF106、PTPN22（600716）和MUC19（612170）的编码变异有关。
炎症性肠病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），以及1型糖尿病（T1D）；参见222100）是可能具有共同易感途径的自身免疫性疾病。Wang 等人（2010）在 1,689 名 CD 病例、777 名 UC 病例、989 名 T1D 病例和 6,197 名具有欧洲血统的共同对照受试者队列中检查了这些疾病的已知易感位点。鉴定出多个先前未报告或未经证实的疾病基因座关联，包括 CD 基因座（ICOSLG, 605717; TNFSF15, 604052）和 T1D 基因座（TNFAIP3; 191163）导致UC风险；UC位点（HERC2, 605837; IL26，605679）赋予T1D风险；和UC位点（IL10, 124092; CCNY, 612786）赋予CD风险。位于 PTPN22、IL27（608273）、IL18RAP 和 IL10 位点的 T1D 风险等位基因可预防 CD。主要组织相容性复合体（MHC）内 T1D 的最强风险等位基因可针对 CD 和 UC 提供强有力的保护。作者认为，由于拮抗多效性作用，许多参与自身免疫的位点可能处于平衡选择之下，对不同疾病具有相反作用的变异体可能有助于维持人群中常见的易感等位基因。
Fransen et al.（2010）从CD GWAS中筛选出与基因表达相关的SNP（顺式表达数量性状基因座，eQTLs）。在荷兰 CD 患者（1,539 名）和健康对照者（2,648 名）的 2 个孤立队列中测试了 10 个此类 cis-eQTL SNP 与 CD 的关联。两个cis-eQTL SNP与CD相关，UBE2L3中的rs2298428（603721）（p = 5.22 x 10（-5））和BCL3中的rs2927488（109560）（p = 2.94 x 10（-4））。作者得出结论，UBE2L3 和 BCL3 可能是 CD 的新风险基因，基于 eQTL 的选择是从中等规模的 GWAS 中识别风险位点的有用方法。
关联的精细映射
Huang 等人（2017）报道了利用高密度基因分型对 67,852 名个体进行的炎症性肠病相关基因座的精细定位。他们以超过 95% 的确定性确定了 18 个与单一因果变异的关联，并以超过 50% 的确定性确定了另外 27 个与单一变异的关联。在 45 个变异中，有 13 个蛋白质编码变化，其中 3 个导致转录因子结合位点直接破坏，10 个导致组织特异性表观遗传标记，最后一类显示在克罗恩病中关联性更强的特定免疫细胞中富集，以及在肠道粘膜中，与溃疡性结肠炎的关联性更强。Huang et al.（2017）的结论是，大样本的高分辨率精细作图可以将全基因组关联研究的许多发现转化为统计上令人信服的因果变异，为实验阐明疾病机制提供强有力的基础。
▼ 动物模型
结肠炎模型提供了鉴定 IBD 基因或途径的途径，从而可能导致人类直系同源物的鉴定。多种小鼠基因的靶向突变会产生结肠炎。白细胞介素 10 基因被破坏的纯合小鼠（Kuhn 等，1993）支持了这样的假设：肠道菌群失调的免疫反应可以引发 IBD。结肠炎的严重程度取决于破坏基因所处的近交系背景。C3H 菌株对几种实验诱导形式的 IBD 高度敏感，而 B6 菌株则具有抗性。
Hermiston and Gordon（1995）用显性失活的N-钙粘蛋白（CDH2）转染胚胎干细胞；114020）突变体在小肠上皮细胞中活跃的启动子的控制下，并将其导入C57BL/6囊胚中。对成年嵌合小鼠的分析表明，突变体沿着整个隐窝-绒毛轴表达，而不是仅在绒毛上皮中表达，产生了类似于克罗恩病的炎症性肠病。这种突变扰乱了隐窝中的增殖、迁移和死亡模式，导致腺瘤。该模型提供了对成人器官中钙粘蛋白功能以及炎症性肠病和肠道肿瘤的潜在因素的深入了解。
Neurath等（1996）报道2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）引起的慢性肠道炎症的特点是透壁肉芽肿性结肠炎，类似于人类克罗恩病的一些特征。他们证明转录因子NF-kappa-B（164014）的p65子单元在TNBS诱导的结肠炎和白细胞介素10（IL10; IL10;）结肠炎中被强烈激活。124092）-缺陷小鼠。他们通过静脉内和直肠内给小鼠注射 p65 反义硫代磷酸寡核苷酸。p65 反义治疗消除了结肠炎的临床和组织学症状。研究人员指出，p65 反义治疗在治疗 TNBS 诱发的结肠炎方面比单次或每日服用糖皮质激素更有效。Neurath等人（1996）指出，他们的数据为p65参与慢性肠道炎症提供了直接证据，并表明p65反义寡核苷酸对于治疗克罗恩病患者具有潜在的治疗作用。
Farmer等人（2001）利用数量性状位点（QTL）分析来鉴定细胞因子缺乏引起的结肠炎易感性的修饰因素。他们在小鼠染色体 3 上发现了一个致结肠炎易感性 QTL，该 QTL 与双亲基因组贡献的修饰因子相结合，加剧了结肠炎。该小鼠模型中基因座之间相互作用的复杂性，加上两个亲本菌株各自的有害贡献，说明了为什么检测人类炎症性肠病的联系被证明是如此困难。小鼠染色体 3 QTL 的人类直系同源物（如果存在）将对应到人类染色体 4q 或 1p。
Singh et al.（2003）利用半定量RT-PCR分析检测到Ip10（CXCL10；CXCL10；147310）及其受体Cxcr3（300574），在Il10 -/- 小鼠的肠系膜淋巴结和发炎结肠中。Il10 -/- 小鼠的克罗恩病样结肠炎与血清淀粉样蛋白 A（SAA；SAA）增加有关；104750）、Il6 和 Th1 细胞因子水平和体重减轻，所有这些都可以通过抗 Ip10 治疗消除。Singh等人（2003）得出结论，抗IP10治疗可以成功阻止炎症性肠病的发展，SAA水平可以揭示结肠炎的严重程度。
Maeda等人（2005）培育出Nod2基因座的小鼠，该基因座含有最常见的克罗恩病易感性等位基因3020insC（605956.0001）的同源物，该基因编码缺乏最后33个氨基酸的截短蛋白质。以预期的孟德尔比例获得纯合的Nod2突变小鼠，它们是健康的，并且没有表现出胃肠道或其他器官的异常。该突变对骨髓源性巨噬细胞中的 Nod2 mRNA 或蛋白质含量没有影响。突变小鼠对细菌源性胞壁酰二肽的反应表现出更高的 NFKB（164011） 激活，并且细胞因子 IL1B 的加工和分泌更有效。这些作用与细菌引起的肠道炎症的易感性增加有关，并确定 NOD2 是 NFKB 激活和 IL1B 分泌的正调节因子。
缺乏 Il10 的小鼠会出现自发性 IBD。Yen et al.（2006）发现小鼠同时缺乏Il10和Il12 p35（IL12A；161560），但不包括 Il10 和 Il23 p19（IL23A；IL23A；605580），出现自发性IBD，表明IL23而非IL12是慢性肠道炎症所必需的。将重组 IL23 添加到继承转移至 T 细胞缺陷小鼠的 Il10 -/- 小鼠的 T 细胞中，可加速 IBD 的发展，同时伴随着 Il6 和 Il17 产量的增加（603149）。阻断 Il6 和 Il17 可改善 IBD。Yen et al.（2006）得出结论，IL23促进产生致病性IL6和IL17的记忆激活T细胞群的发育和扩张，从而触发导致肠道炎症的炎症级联反应。
Gonzalez-Rey等人（2006）在克罗恩病小鼠模型中证明，皮质抑素（602784）治疗可显着改善炎症性结肠炎的临床和组织病理学严重程度，消除体重减轻、腹泻和炎症，并提高结肠炎的存活率老鼠。治疗效果与炎症和 Th1 驱动的自身免疫反应的下调相关，包括广泛炎症介质的调节。皮质抑素可有效治疗已形成的结肠炎并避免疾病复发。Gonzalez-Rey等（2006）得出结论，皮质抑素是一种抗炎因子，能够在多个水平上抑制肠道炎症反应并恢复粘膜免疫耐受。
Kullberg等人（2006）利用肝螺杆菌诱导的T细胞依赖性结肠炎的2小鼠模型表明，Il23而非Il12对于最大肠道疾病的发展至关重要。他们提出IL23同时驱动γ-干扰素（IFNG；147570）和 IL17 反应协同引发严重的肠道炎症。
Nenci et al.（2007）证明，转录因子NFKB是促炎症反应的主要调节因子，在肠道上皮细胞中发挥作用，控制上皮完整性以及粘膜免疫系统和肠道菌群之间的相互作用。通过条件性消融 NEMO（300248）或 IKK1（600664）和 IKK2（603258）（NFKB 激活所必需的 IKK 子单元）对 NFKB 的肠上皮特异性抑制，自发地引起小鼠严重的慢性肠道炎症。NFKB 缺陷导致结肠上皮细胞凋亡、抗菌肽表达受损以及细菌易位至粘膜。同时，这种上皮缺陷引发了结肠中的慢性炎症反应，最初由先天免疫细胞主导，但后来也涉及 T 淋巴细胞。编码转换因子蛋白MyD88（602170）的基因缺陷阻止了肠道炎症的发展，表明肠道细菌激活Toll样受体对于该小鼠模型中的疾病发病机制至关重要。此外，NEMO缺陷使上皮细胞对TNF诱导的细胞凋亡敏感，而TNF受体-1（TNFR1；191190）失活抑制肠道炎症，表明 TNFR1 信号传导对于疾病诱导至关重要。Nenci等（2007）得出结论，肠上皮细胞中的原发性NFκB信号传导缺陷破坏了胃肠道的免疫稳态，导致炎症性肠病样表型。他们的结果进一步确定了肠道上皮中的 NFKB 信号传导是上皮完整性和肠道免疫稳态的关键调节因子，对于理解控制人类炎症性肠病发病机制的机制具有重要意义。
为了研究SLC39A8基因（608732）A391T的多态性可能增加克罗恩病风险的机制，Nakata等人（2020）构建了一个敲入模型，引入了与人类SLC39A8相对应的Slc39a8 A393T变体多态性变体。作者利用电感耦合等离子体质谱法对全血和组织中的微量元素进行定量，观察到突变小鼠全血中锰（Mn）的水平显着降低。他们指出，锌和铁的水平没有改变，这表明 Slc39a8 在维持锰水平方面有特殊要求。对组织的锰分析显示，与对照组相比，突变小鼠肝脏和结肠中的锰水平降低。远端结肠的透射电子显微镜显示，突变型小鼠的糖萼稀疏且明显短于野生型小鼠。通过针对细菌 EUB338 基因的 FISH，作者检测到结肠内粘液层的细菌入侵，肠道通透性测定显示，与野生型小鼠相比，突变型小鼠的通透性显着增加。整个结肠的免疫染色显示，突变型小鼠比野生型小鼠具有更多、更大的孤立淋巴滤泡，这表明内部粘液层的细菌入侵诱导了孤立淋巴滤泡的成熟，这与微生物群驱动的惰性炎症一致。突变小鼠也比野生型小鼠更容易受到 DSS 诱导的结肠炎的影响。食用缺锰饮食的野生型小鼠表现出肠道通透性增加、内粘液层厚度减少、共生细菌渗透以及糖萼形态缺陷。作者得出结论，锰和锰转运蛋白 SLC39A8 在调节肠道屏障功能中发挥着关键作用。
▼ 历史
Hugot et al.（1994）在25个多发克罗恩病的家系中，从整个染色体6中排除了克罗恩病易感位点，其lod评分小于-2。该基因座被排除在主要组织相容性复合体之外，并且被排除在 91% 的染色体 6 遗传图谱之外，且 Lod 分数小于 -4。
Monsen等人（1989）对124个有2名或以上成员患有溃疡性结肠炎的家庭进行了隔离分析。他们得出的结论是，一种罕见的附加主基因导致了这种疾病，大约 20% 的杂合基因受到影响。他们没有发现多因素遗传的证据。他们提出了一种可能性，即主要基因可能与另一种类型的溃疡性结肠炎相关，该类型具有更广泛的受累、发病年龄更小以及更多的免疫副作用（例如肠外表现）。
