ITO 黑色素减少症; HMI
色素缺乏性色素失调症; IPA
ITO 黑色素减少症; ITO
色素失调症, TYPE I, 前; IP1, 前
▼ 正文
有令人信服的证据表明伊藤色素减退症并不代表一个独特的实体，而是许多不同状态的嵌合体的症状（Donnai et al., 1988；托马斯等人，1989；里特等人，1990；西伯特等人，1990；佩莱格里诺等人，1995；库斯特等人，1998）。1 型色素失禁随后被证明是 Ito 黑色素减少症，与涉及 Xp11 的 X/常染色体易位有关。
另见线状和轮状痣色素沉着症（LWNH；614323），一种良性色素沉着障碍，有一些相似之处。
▼ 临床特征
尽管某些特征与经典色素失禁（308300）相似，但差异足以将其确立为一种单独的疾病。该疾病的特征是单侧或双侧黄斑色素沉着不足的螺旋、条纹和斑片，被描述为色素失禁色素沉着过度病变的“阴性模式”。有些人会出现眼睛、肌肉骨骼和中枢神经系统的异常（Jelinek et al., 1973）。半侧巨脑畸形和/或迁移障碍的神经系统损伤可能相当严重。Montagna等人（1991）描述了一对二十多岁的兄妹，他们患有这种与精神和小脑体征相关的疾病的典型皮肤变化。他们的母亲仅表现出皮肤变化，没有神经系统紊乱。Fujino 等人（1995）提出了一名受严重影响的日本女孩的神经病理学结果，该女孩在 13 个月时死亡。组织学上可证实，存在短头畸形和小多脑回，皮质层排列混乱，白质中存在神经细胞，表明成熟过程中存在迁移缺陷。Ogino 等人（1994）对 3 名受影响的儿童进行了神经生理学研究，表明中枢神经系统受累的差异很大。一名患者患有 West 综合征并患有不对称性高心律失常。第二名患者仅有轻度智力障碍和轻微的脑电图异常，而第三名患者则神经系统正常。
Happle 和 Vakilzadeh（1982）在一名受影响的儿童中描述了爪牙尖，即从 3 个上颌切牙牙冠的腭侧突出的尖状额外牙尖。Browne 和 Byrne（1976）描述了一位患者，她的前牙呈圆锥形，牙冠呈黄褐色，有凹坑。她的其他牙齿正常。在乳牙的光学显微镜下，发现了不规则形成的冠状牙本质的局部肿块。
Bartholomew 等人（1987）描述了一名 16 个月大的黑人女性的 IPA；她还显示出虹膜缺损和单个中央乳牙上颌切牙。
Urgelles等（1996）报道一例患者，具有典型的Ito黑色素减少症皮肤改变，并伴有面部中部扁平血管瘤和颅内动静脉畸形。
色素失禁，散发性
X/常染色体易位病例表明，由于着丝粒附近的染色体畸变，存在某种形式的色素失禁（IP1），而与RFLP的连锁研究表明，IP位于Xq28带（IP2; 308300）。Happle（1987）提出Hodgson等人（1985）的第二个病例和Gilgenkrantz等人（1985）的病例实际上是Ito黑色素减退症而不是IP。与 Hodgson 等人（1985）的病例一样，Gilgenkrantz 等人（1985）的病例中不存在炎症或大疱性皮肤病变。深色和浅色皮肤之间的边界比通常在色素失禁的炎症后色素沉着过度中看到的更清晰。此外，患者患有严重的智力低下和癫痫发作，而牙齿（IP中更常受影响）是正常的。
Happle（1998）回顾了伊藤色素减退症不是一个实体而仅仅是许多不同嵌合状态的症状的证据，并特别提出“散发型色素失禁”或所谓的IP1是伊藤色素减退症。缺乏色素失禁的典型新生儿炎症体征是伊藤黑色素减少症的特征。
Ruggieri（2000）对家族性HMI的存在表示怀疑。
▼ 群体遗传学
Pascual-Castroviejo 等人（1988）研究了 34 名患有这种疾病的西班牙儿童。发病率约为每 1,000 名就诊儿科神经病学服务的新患者中就有 1 例，或者在儿童医院中每 8,000 至 10,000 名未经选择的患者中就有 1 例。约94%的患者表现出非皮肤异常。在某些人中可以证明常染色体显性遗传。
▼ 遗传
Grosshans等人（1971）和Rubin（1972）报道了亲子情感。
Hauschild et al.（1982）提出了一个案例并提出常染色体显性遗传。微观变化是典型的。这种情况也容易与Naegeli综合征（161000）相混淆。
Sacrez等人（1970）报道了家族性发病：一名母亲和3名女儿受到影响。1969 年对其中一个女儿进行的细胞遗传学分析显示没有明显的异常，但一小部分的易位可能没有被注意到。
▼ 细胞遗传学
通过对 2 例 X/常染色体易位的观察，色素失禁被定位到 Xp11（Hodgson et al., 1985）。在这两种情况中，X 常染色体从头易位都涉及 Xp11。Gilgenkrantz等（1985）在一名患有IP的女孩身上发现了t（X;9）（p11;q34），并推测IP基因可能位于Xp11。Hodgson等人（1985）的第二个案例和Gilgenkrantz等人（1985）的案例中，涉及染色体9上几乎相同的断点，即q34。Happle（1987）认为本例基因为常染色体显性致死基因，位于9q33-qter。在大多数情况下，几乎总是散发性的，这种情况以马赛克形式存在，表现为遵循 Blaschko 线的皮肤病变，并由早期体细胞突变或配子半染色单体突变引起。在 Happle（1987）讨论的 2 个已发表的案例中，嵌合现象是功能性的，而不是基因组的，并且是染色体 9 的部分失活的结果，该部分易位到一个 X 染色体。
de Grouchy等人（1985）在一名患有IP、智力低下、身材矮小的女孩身上发现了45,X/46,X,r（X）嵌合现象。由于环非常小，该发现表明IP位点是近着丝粒的，例如在Xp11处。Mules（1985）在一个可能患有色素失禁的女孩身上观察到平衡易位，t（X;4）（q21;q28）。Kajii 等人（1985）描述了一名 19 个月大女孩的色素失禁，她也患有双侧视网膜母细胞瘤并携带新易位 t（X;13）（p11.21;q12.3）。Q显带分析表明易位的染色体是父系起源的。衍生的 X 染色体在 9% 的培养外周血淋巴细胞和 1% 的皮肤成纤维细胞中晚期复制。红细胞酯酶D（133280）活性正常。Kajii et al.（1985）提出了一种可能性，即由于易位的X染色体节段失活的扩散，在少数视网膜母细胞中发生了13q14的功能性单体。
Turleau et al.（1986）报道了一名患有嵌合体的婴儿，其 15q 近端区域存在微缺失，类似于 Prader-Willi 综合征（176270）中观察到的情况。他们指出了 3 份关于这种疾病的染色体重排的早期报告，所有类型都不同。染色体重排的多样性似乎反对这种疾病的单基因性质，但 1 个病例中存在缺失和另外 2 个病例中存在多余片段，这表明 Turleau 等人（1986）将孟德尔疾病的假设对应到染色体15不能完全被丢弃。他们提到了另一个假设，即这种疾病是嵌合体的非特异性标志。
Moss 和 Burn（1988）描述了一名患有这种疾病的 27 岁男子。他有 2 个孩子，其中 1 个孩子的 1 条腿患有先天性轴后射线缺陷，这被认为是巧合。该男子右侧患有白内障，右侧面肌萎缩，中指双侧弯曲。Donnai 等人（1988）描述了 3 名无关的患者，其中 2 名女性和 1 名男性。其中两个脚趾异常异常，在培养的皮肤成纤维细胞中混合有二倍体和三倍体细胞。Donnai 等人（1988）通过对这些病例的研究和对文献的回顾得出结论，Ito 黑素减少症是一组病因异质性疾病的表现，其共同因素是存在 2 种遗传上不同的细胞系。
Thomas 等人（1989）在 8 名患有色素异常的患者中证实了淋巴细胞和/或皮肤成纤维细胞中存在染色体嵌合现象。7 名患者出现 Blaschko 线异常深色色素沉着。他们在文献中发现了至少 36 个色素异常与染色体嵌合现象之间关联的类似例子，以及 5 个相关嵌合现象的例子。色素异常是多形性的，染色体异常涉及常染色体和性染色体。Hall（1989）在评论Thomas等人（1989）的论文时指出，Ito黑素减少症是一种高度异质性的疾病。他们表示，非皮肤接触可能有助于识别这些人。
Thomas等人（1989）提供了Blaschko线图，该图由Blaschko（1901）首先描述。Jackson（1976）在线性皮肤病研究的基础上，回顾了Blaschko的作品并复制了一些原始图纸。Moss等人（1993）报道了他们的研究结果，他们将其解释为表皮而不是真皮嵌合决定了伊藤色素减退症中的Blaschko线：在淋巴细胞或真皮成纤维细胞中未检测到染色体嵌合，但在表皮角质形成细胞中清楚地显示出来。此外，异常细胞系仅限于色素减退的表皮，而正常表皮仅含有正常细胞。
Ritter等人（1990）将61名HMI患者的非皮肤异常和26名HMI患者的核型制成表格，其中包括他们自己的一名患者。他们得出的结论是，大多数患者都是染色体嵌合体，而HMI是肤色足够深以显示较浅斑块的人染色体嵌合体的因果非特异性标记。Flannery（1990）对色素发育不良和遗传嵌合现象进行了评论。Chitayat 等人（1990）报道了一个与 18 三体嵌合体相关的疾病病例，作为其是体细胞嵌合体的非特异性标记的证据。Lungarotti 等人（1991）描述了一名 3 岁女孩的这种疾病，她患有 t（X;18）易位，断点位于 Xp11。他们指出，这是第六例报道的与涉及 Xp11 的 X/常染色体易位相关的疾病。Donnai 和 Read（1992）强调了嵌合体对于染色体异常或这种疾病的点突变的至关重要性。他们指出 Flannery 等人（1985）的报告是这种疾病中镶嵌现象的第一个证据。
Vormittag et al.（1992）观察到母女伊藤黑素减少症。虽然外周淋巴细胞培养后发现染色体正常，但在培养的来自母亲色素减退皮肤区域的皮肤成纤维细胞中发现二倍体/四倍体嵌合体（46,XX/92,XXXX），且四倍体率缓慢下降。通过的过程。在正常细胞培养物中，仅偶尔发现四倍体细胞。女儿的活检被拒绝。Steichen-Gersdorf 等人（1993）描述了一名女孩的新发体质性（X;17）（q13;p13）易位，其临床特征为 Ito 黑色素减少症和脉络丛乳头状瘤。Koiffmann et al.（1993）在一名7岁白人女孩身上观察到ITO，该女孩患有遗传性X/常染色体易位46,Xt（X;10）（p11;q11）mat。她继承了易位的母亲没有皮肤异常，但小时候曾有过强直阵挛性癫痫发作，但后来自然缓解。Koiffmann et al.（1993）回顾了与 Xp11 易位相关的 ITO 或色素失禁的其他报道。他们认为 IP1 和 ITO 代表等位基因形式或连续基因综合征，Xp11 区域的不同基因改变导致 ITO 或 IP1 或边界表型。他们还提出，所有因 Xp11 突变而导致 ITO 的患者都具有功能性或遗传性嵌合现象。
Pellegrino et al.（1995）报道了一名患有智力低下、行为障碍和色素异常的患者，与伊藤黑色素减少症一致；细胞遗传学分析揭示了不平衡易位的嵌合现象，导致含有易位的细胞中 7q34-qter 和 15pter-q13 单体性。小鼠“红眼稀释”基因座的人类同源物对应到人类 15q11-q13。Pellegrino 等人（1995）通过荧光原位杂交证实，他们的患者在不平衡易位的细胞中删除了一个 P 基因拷贝，并且删除了对 Prader-Willi/Angelman 综合征至关重要的区域内的基因座。尽管伊藤黑色素减少症是一种异质性病症，但 Pellegrino 等人（1995）推测，在他们的病例以及其他病例中，该表型可能直接由特定色素沉着基因的缺失引起。
Cannizzaro 和 Hecht（1987）观察到具有典型 IP 的女性，其表现出 X;10 易位，断点位于 Xp11.2 和 10q22。因此，在 IP 中报告的所有 4 例 X/常染色体易位病例中，X 染色体的断点均位于 Xp11 频带内。Cannizzaro and Hecht（1987）认为IP基因最有可能位于Xp11.2子带中。
Crolla等人（1989）利用非同位素原位杂交技术和X着丝粒特异性探针，在3例X/常染色体易位和1例环-X病例中证实了Xp11断点。然而，Hodgson等人（1985）先前报道的第五个案例t（X;17）的结果表明X断点位于着丝粒α重复序列内。所有 5 名患者的临床表现均相同。Gorski等人（1991）指出，这5名非家族性IP且具有体质性从头相互X/常染色体易位的无关患者均显示出涉及Xp11.21的断点。他们得出的结论是，他们研究的 5 名患者中有 3 名的断点相距至少 1,250 kb。在患有 IP 的女性环 X 染色体的情况下，Sefiani 等人（1989）在 p11.22 中或远端以及 q12.2 和 q13.1 之间发现了断点。Bitoun等人（1992）描述了色素失禁与明显平衡的易位t（X;5）（p11.2;q35.2）有关。他们指出，之前报道的7例具有易位的I型IP病例具有相同的Xp11断点。他们指出，这些病例没有大疱性病变史。他们认为这种类型的病变仅发生在“经典”II 型或家族性 IP 中，该类型对应到 Xq28。
