突触 RAS-GTP 酶激活蛋白 1；SYNGAP1

GTP 酶激活蛋白，RAS，突触，135-KD，大鼠，同源物
RAS-GTP 酶激活蛋白，突触，135-KD，大鼠，同源物
突触 RAS-GTP 酶激活蛋白，135-KD，大鼠，同源物
SYNGAP，p135，大鼠，同源物；SYNGAP

HGNC 批准的基因符号：SYNGAP1

细胞遗传学定位：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:33,418,167-33,453,689（来自 NCBI）

▼ 说明

SYNGAP1基因编码大脑特异性突触Ras GTP酶激活蛋白，该蛋白主要定位于新皮质锥体神经元的树突棘，抑制与NMDA受体（NMDAR）介导的突触可塑性和AMPA受体（AMPAR）膜相关的信号通路插入（Clement et al., 2012 和 Berryer et al., 2013 总结）。

▼ 克隆与表达

钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII；NMDA 受体（例如 138249）刺激后细胞内钙浓度升高，从而在海马神经元中激活 NMDA 受体（例如 138249）。CaMKII 集中在突触后密度（PSD）中，这是一种与突触 NMDA 受体共定位的蛋白质复合物。为了确定CaMKII在突触后位点的靶标，Chen等（1998）对大鼠前脑PSD的胰蛋白酶肽进行了测序，使用基于肽序列的简并引物进行RT-PCR，并用PCR产物筛选了大鼠脑cDNA文库。他们分离了编码新型突触 Ras-GTP 酶激活蛋白 p135-Syngap 的 cDNA，该蛋白是 PSD 的主要成分。推导的 p135-Syngap 蛋白在 N 端片段中包含假定的立即-白细胞C 碎片底物同源结构域；与 p120-RASGAP 的 C2 结构域显示部分同一性的区域；RasGAP 基序；富含脯氨酸的假定 SH3 结构域结合位点；CaMKII 磷酸化的 29 个共有位点；以及可以与支架蛋白PSD95（602887）结合的C端共有序列。作者发现 p135-Syngap 在大脑中表达最高，定位于谷氨酸能突触，并与 PSD95 形成复合物。Chen等人（1998）也分离了代表选择性剪接的p135-Syngap转录物的cDNA，其中1个编码缺乏C端共有位点的变体p135-Syngap蛋白。Oh等人（2002）纠正了Chen等人（1998）关于p135-SYNGAP活性的观察，并指出Ras-GTP酶激活蛋白被CaMKII磷酸化，而不是被抑制。

来自染色体6的人类粘粒克隆的序列包含大鼠p135-Syngap的人类同源物的前2个外显子，命名为SYNGAP1，已保藏在GenBank（AL021366）中。

SYNGAP1 在整个前脑中表达，在海马体中表达量特别高。Clement等人（2012）在小鼠中发现出生后第14天左右海马体中Syngap1基因的峰值表达。

▼ 基因功能

Tomoda et al.（2004）发现Ras（190020）的负调节因子SynGAP在发育中的小鼠颗粒细胞的轴突和生长锥内表达。SynGAP 的过度表达通过涉及 Ras 样 GTP 酶级联的机制阻止了神经突的生长。Tomoda et al.（2004）利用酵母2-杂交实验确定了小鼠Unc51.1（603168）的C末端与SynGAP的C末端结合。两种蛋白质都定位于小鼠大脑皮层裂解物的膜部分。Tomoda等人（2004）利用报告基因检测发现Unc51.1通过其激酶活性抑制SynGAP。他们得出结论，Unc51.1 和 SynGAP 在轴突形成中协同发挥作用。

Rumbaugh et al.（2006）发现SynGAP1调节AMPA受体（AMPAR；参见138248）啮齿动物海马和皮层培养神经元中的运输、兴奋性突触传递和沉默突触（即缺乏功能性AMPAR的兴奋性突触）的数量。结果表明SynGAP1通过调节MAP激酶影响这些特征（参见MAPK1；176948）信号通路。

▼ 分子遗传学

94 名非综合征性智力发育障碍-5 患者中，有 3 名（MRD5；Hamdan et al.（2009）在SYNGAP1基因中鉴定出3个不同的从头杂合截短突变（603384.0001-603384.0003）。所有患者均表现出整体发育迟缓，包括运动发育迟缓、肌张力低下、中度至重度精神发育迟滞以及不伴畸形特征的严重语言障碍。在 142 名自闭症谱系障碍患者中的 9 名和 143 名精神分裂症患者中发现了 6 名 SYNGAP1 基因的非病理性错义变异。

Hamdan 等人（2011）在 60 名非综合征性智力障碍患者中的 3 名（包括 30 名自闭症谱系障碍患者和 9 名癫痫患者）中发现了 SYNGAP1 基因的从头杂合截短突变（参见例如 603384.0005 和 603384.0006）。孩子们还表现出行为异常和情绪问题。两名患者癫痫得到良好控制并获得小头畸形，一名患者患有自闭症，从而扩大了与 SYNGAP1 突变相关的表型谱。

Berryer et al.（2013）在5名无关的非综合征性智力障碍患者中鉴定出5种不同的SYNGAP1突变（参见例如603384.0007和603384.0008）。有3个截短突变和2个错义突变。这些患者是通过对几个队列中的 SYNGAP1 基因进行靶向测序来识别的，其中包括总共 34 名非综合征性智力障碍患者。在 5 名携带突变的人中，4 人患有儿童早期癫痫症，3 人患有自闭症，3 人有行为异常。没有明显的畸形特征或大脑结构异常。其中四个突变是从头发生的；1 遗传自一位轻度受影响的父母，该父母是该突变的嵌合体。在转染突变的神经元细胞中没有检测到突变蛋白，这表明稳定性降低，甚至是错义突变。对皮质锥体神经元的研究表明，错义突变无法抑制活性介导的 ERK（176872），这与蛋白质功能的丧失一致。

Carvill等人（2013）报道了5例与SYNGAP1基因杂合截短突变相关的精神发育迟滞和癫痫性脑病的无关患者（参见例如603384.0009-603384.0010）。所有患者的各种癫痫类型的发展和发作均延迟了 6 个月至 3 年，这些癫痫发作与多种脑电图异常和认知衰退有关。四名患者患有自闭症谱系障碍。在 2 名患者中，突变是从头发生的；在另外 3 名患者中，父母一方或双方的 DNA 无法用于研究。Carvill et al.（2013）的结论是癫痫性脑病应该是与SYNGAP1突变相关的表型谱的一部分。这些患者是从 500 名癫痫性脑病患者的大队列中筛选出来的，这些患者接受了候选基因的靶向测序。SYNGAP1突变占病例的1%。

▼ 动物模型

Clement等人（2012）发现，小鼠Syngap1单倍体不足会在新生儿海马发育的最初几周加速海马谷氨酸突触的成熟。在这个关键的发育时期，与野生型小鼠相比，突变小鼠锥体神经元的树突棘变得更大，并且这种变化持续到成年。脊柱头部大小受到破坏，蘑菇型脊柱增多，短粗脊柱减少，脊柱运动率降低，脊柱信号传导异常。这些变化伴随着突触中功能性 AMPA 受体的过早获得。Syngap1 单倍体不足改变了海马体的兴奋/抑制平衡，导致兴奋性增加和癫痫发作易感性增加。支持认知和行为的神经网络（例如海马体）发生了变化，这些影响与终身智力障碍和记忆受损有关。这些研究提供了一种神经生理学机制，将发育过程中异常的谷氨酸突触成熟与指示人类神经发育障碍的持久行为异常联系起来。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、LYS138TER

女性非综合征性智力发育障碍患者（MRD5；612621），Hamdan et al.（2009）在SYNGAP1基因中发现了一个从头杂合的412A-T颠换，导致lys138-to-ter（K138X）取代。

.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、ARG579TER

女性非综合征性智力发育障碍患者（MRD5；612621），Hamdan et al.（2009）在SYNGAP1基因中鉴定出一个从头杂合的1735C-T转变，导致arg579到ter（R579X）的取代。

.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1，1-BP 删除，2438T

女性非综合征性智力发育障碍患者（MRD5；612621），Hamdan et al.（2009）在SYNGAP1基因中发现了一个从头杂合的1-bp缺失（2438delT），导致移码和提前终止。

.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1，c.501-1G-A

男孩（16号患者）患有智力发育障碍，伴有癫痫、睡眠障碍、无法言语、无畸形特征（MRD5；612621），de Ligt et al.（2012）在SYNGAP1基因（501-1G-A）中发现了一个从头杂合的剪接位点突变，可能导致外显子跳跃。

.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1，1-BP DEL，2677C

一名 8 个月大的女孩，患有智力发育障碍，癫痫控制良好，并患有获得性小头畸形（MRD5；612621），Hamdan et al.（2011）在SYNGAP1基因中发现了一个从头杂合的1-bp缺失（2677delC），导致移码和提前终止（Q893Rfs）。脑成像正常。在 380 名对照个体中未发现该突变。孩子还表现出行为异常和情绪问题。她是从 60 名非综合征性智力障碍患者的大型队列中发现的 3 名 SYNGAP1 突变患者之一。

.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、IVS13DS、GA、+1

一名患有智力发育障碍并伴有自闭症特征的13岁男孩（MRD5；612621），Hamdan et al.（2011）在SYNGAP1基因的第13内含子（2294+1G-A）中发现了一个从头杂合的G-to-A转换，该转换被证明会导致外显子13的跳跃和提前终止（Glu706LeufsTer38））。在 380 个对照中未发现该突变。孩子还表现出行为异常和情绪问题。他是从 60 名非综合征性智力障碍患者（其中 30 名患有自闭症谱系障碍）的大型队列中发现的 3 名 SYNGAP1 突变患者之一。

.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、TRP362ARG

一名3.5岁欧洲裔男孩，患有智力发育障碍，伴有癫痫和自闭症（MRD5；Berryer et al.（2013）在 SYNGAP1 基因中发现了一个从头杂合的 1084T-C 转变，导致 C2 结构域中的保守残基发生 trp362-to-arg（W362R）取代。在 570 个对照或几个大型 SNP 或外显子组数据库中未发现该突变。在转染突变的神经元细胞中未检测到突变蛋白，表明稳定性下降。对皮质锥体神经元的研究表明，错义突变无法抑制活性介导的 ERK（176872），这与蛋白质功能的丧失一致。

.0008 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、PRO562LEU

一名患有智力发育障碍并患有自闭症的欧洲裔4岁女孩（MRD5；Berryer et al.（2013）在 SYNGAP1 基因中发现了一个从头杂合的 1685C-T 转换，导致 GAP 结构域中的一个保守残基发生 pro562 到 leu（P562L）的取代（P562L）。Pro562 位于连接 2 个 α 螺旋的肽段中假定的 RAS/RAP 结合槽下方，这种取代可能会导致蛋白质的空间冲突和不稳定。在 570 个对照或几个大型 SNP 或外显子组数据库中未发现该突变。在转染突变的神经元细胞中未检测到突变蛋白，表明稳定性下降。对皮质锥体神经元的研究表明，错义突变无法抑制活性介导的 ERK（176872），这与蛋白质功能的丧失一致。

.0009 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、TRP267TER

一名 26 岁女性，患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和癫痫性脑病（MRD5；612621），Carvill 等人（2013）在 SYNGAP1 基因中发现了一个从头杂合的 trp257-to-ter 突变。该患者发育迟缓，3岁时出现非典型失神发作，随后出现失张力发作、局灶性认知障碍发作以及与脑电图异常相关的肌阵挛性抽搐。癫痫发作后，她表现出认知退化。

.0010 智力发育障碍，常染色体显性遗传 5

SYNGAP1、ARG143TER

一名7岁女孩，患有智力发育障碍，伴有自闭症特征和癫痫性脑病（MRD5；Carvill et al.（2013）在SYNGAP1基因中发现了arg143-to-ter（R143X）的从头杂合突变（R143X）。该患者发育迟缓，10 个月大时出现失神发作，并出现与脑电图异常相关的肌阵挛性抽搐。癫痫发作后，她表现出认知退化。