小头畸形、身材矮小和四肢异常; MISSLA

有证据表明小头畸形、身材矮小和肢体异常（MISSLA）是由染色体 21q22 上的 DONSON 基因（611428）纯合或复合杂合突变引起的。

DONSON 基因的双等位基因突变还可导致小头畸形-小肢畸形综合征（251230），这是一种更严重的疾病，通常导致宫内或围产期死亡。

▼ 说明

MISSLA 是一种常染色体隐性遗传病，其特征为宫内生长迟缓、小头畸形、身材矮小以及主要影响上肢和桡骨的肢体异常。受影响的个体通常有轻度智力障碍，但可能发育正常（Reynolds 等人，2017 年总结）。

▼ 临床特征

Reynolds et al.（2017）报告了来自 20 个家族的 27 名个体患有小头畸形和变异性矮身材。患者年龄从婴儿期到青少年期。大多数患者患有影响所有参数的宫内生长迟缓，并且所有患者均持续生长不良，身材矮小（-1.2 SD至-4 SD，尽管1名患者的身高为-8.4 SD）和小头畸形（-2.4至-10.7 SD） ）。骨骼特征包括骨龄延迟和主要是上肢的异常，包括无名指斜指、桡骨和拇指发育不良或发育不全、桡尺骨融合、肘部半脱位、短掌骨和短指。一些患者患有中粒畸形、肋骨异常和/或髌骨缺失。大多数人都有可变且不一致的附加特征，例如喙鼻、上斜睑裂和色素异常的畸形面容。几名患者的脑部成像显示大脑皮质尺寸缩小，脑回折叠减少。尽管一些患者发育正常，但认知发育轻度受损。Milner等人（1993）之前描述的其中一个家庭有3个兄弟姐妹，父母是巴勒斯坦近亲所生，患有小头畸形、身材矮小、生长缓慢、喙鼻、小颌畸形、皮肤色素沉着异常、前臂和拇指发育不良。

▼ 遗传

Reynolds et al.（2017）报道的MISSLA在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Reynolds等人（2017）在来自20个MISSLA家族的27名患者中鉴定出DONSON基因纯合或复合杂合突变（参见例如611428.0001-611428.0007）。这些家庭来自不同的种族，包括欧洲人、印度人、沙特阿拉伯人、南非人、巴勒斯坦人和土耳其人，还有几个家庭是近亲结婚的。这些突变是通过对受影响的家庭或个人进行全外显子组测序和桑格测序相结合，并对 230 名具有相似表型的患者进行直接测序而发现的。所有变异均随家族中的疾病而分离，并且在 ExAC 数据库中出现的频率低于 0.5%。突变类型包括无义、错义、剪接位点、移码和框内缺失，但没有患者具有双等位无义或移码突变，表明错义突变是低态的，可能导致部分功能丧失。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致蛋白质水平降低或亚细胞定位改变，与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞和 DONSON 耗尽的细胞表现出更高水平的自发叉不对称和叉停滞，表明 DNA 复制叉稳定性受损。研究结果表明，DNA 复制缺陷是疾病表型的潜在机制。