黑皮质素 2 受体；MC2R

MC2受体
促肾上腺皮质激素受体；ACTHR
促肾上腺皮质激素受体

HGNC 批准的基因符号：MC2R

细胞遗传学定位：18p11.21 基因组坐标（GRCh38）：18:13,882,044-13,915,707（来自 NCBI）

▼ 说明

Melanocortin-2受体（MC2R）又称ACTH受体（ACTHR），是G蛋白偶联受体家族的一员。MC2R基因突变导致糖皮质激素缺乏-1（202200）。

▼ 克隆与表达

Mountjoy等人（1992）克隆了人类ACTH受体，并将其与人类黑素细胞刺激激素受体（155555）进行了比较。ACTH 受体基因编码 297 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质是 G 蛋白偶联受体。它显示了形成配体结合位点的特征性 7 个跨膜结构域。

▼ 基因功能

Slominski et al.（1996）通过显示ACTHR、CYP11A1（118485）、CYP17（609300）和CYP21A2（613815）基因在皮肤中表达，提出了皮肤产生糖皮质激素的证据。通过RT-PCR检测，他们发现ACTHR基因在正常皮肤、头皮组织、复合痣组织、基底细胞癌组织和培养的黑素细胞中表达；CYP11A1基因在鳞状细胞癌组织、正常面部皮肤、正常下体皮肤、培养的黑素细胞、基底细胞癌组织中表达；CYP17基因在正常面部皮肤、下体皮肤、培养的黑素细胞、鳞状细胞癌细胞、基底细胞癌细胞中表达。CYP21A2基因在黑色素瘤组织、鳞状细胞癌组织、基底细胞癌组织、正常面部皮肤和培养的黑色素细胞中表达。Slominski et al.（1996）提出，皮肤ACTHR可能在皮肤生理学和病理学中发挥作用，并且皮肤阿黑皮素原活性可能通过涉及局部合成的糖皮质激素的反馈机制进行自动调节。

▼ 基因结构

Mountjoy等人（1992）报道MC2R基因是无内含子的。相反，Naville et al.（1997）发现ACTHR基因含有2个外显子。外显子 1 位于 5-prime 非翻译区，并通过大约 18 kb 的内含子与编码外显子分开。Naville et al.（1997）表明5-prime侧翼区的1 kb具有基础启动子活性和几个cAMP响应元件（CRE）。

▼ 测绘

Gantz et al.（1993）通过FISH将MC2R基因定位到18p11.2。通过体细胞杂交DNA的PCR扩增，Vamvakopoulos等人（1993）将MC2R基因分配给染色体18。他们使用来自含有染色体18缺失的体细胞杂交体的基因组DNA进行PCR扩增，将分配区域划分为18pter-p11.21 Magenis et al.（1994）通过FISH将ACTHR基因定位到18p11.2；通过对亚种间回交作图小组的研究，他们将小鼠同源物分配给染色体18。

▼ 分子遗传学

Clark 等人（1993）和 Tsigos 等人（1993）表明孤立的糖皮质激素缺乏症是由 MC2R 基因突变引起的。先前已证明肾性尿崩症（304800）是由于G蛋白偶联受体缺陷所致。

Reincke et al.（1997）利用编码区上游 3 kb 启动子区的 PstI 多态性研究了散发性肾上腺肿瘤中 ACTHR 基因的等位基因丢失。在 99 个不相关的白种人个体中，该多态性的杂合率约为 54%。利用这种多态性，他们分析了 20 例良性和恶性肾上腺皮质肿瘤的 ACTHR 基因杂合性缺失（LOH）。在 16 名良性病变患者中，1 名嗜酸细胞非功能性腺瘤中存在 LOH，但 15 名功能亢进性腺瘤中不存在 LOH。在 4 例信息丰富的肾上腺皮质癌患者中，2 例存在 LOH。这两个病例均处于晚期肿瘤阶段，并且比没有 LOH 的癌症患者病程更快。使用标记 D18S37 和 D18S40 对 ACTHR 侧翼区域的分析表明，LOH 仅限于 ACTHR 基因。Northern 印迹显示 LOH 肿瘤中 ACTHR mRNA 的表达降低。Reincke et al.（1997）得出结论，ACTHR基因的LOH可能参与肾上腺肿瘤的发生，促进腺瘤和癌的细胞去分化。

Fluck等（2002）在OS-3细胞中测试了3个突变R137W（607397.0008）、S74I（607397.0001）和Y254C（607397.0009）的活性，这些突变对ACTH无反应，但具有完整的下游cAMP信号转导。用 cAMP 响应性荧光素酶报告质粒转染的 OS-3 细胞对 ACTH 无响应，但与表达人 MC2R 的载体共转染可将荧光素酶活性提高 40 倍以上。他们得出的结论是，该测定在易于测定的瞬时转染系统中提供了出色的灵敏度，并且可以更快速、更有效地测量 ACTH 受体活性。

▼ 动物模型

Chida et al.（2007）发现小鼠中Mc2r基因敲除导致75%的胚胎致死率。那些存活到成年的人肉眼可见肾上腺，束状带明显萎缩，而肾小球带和髓质保持相当完整。成年 Mc2r 敲除小鼠在几个方面与糖皮质激素缺乏症患者相似，例如尽管 ACTH 水平较高，但皮质酮水平无法检测到；对 ACTH 无反应；以及由于参与糖异生的基因表达减少而禁食 36 小时后出现低血糖。然而，Mc2r 基因敲除小鼠在几个方面与糖皮质激素缺乏症患者不同，例如低醛固酮水平和体长不变。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、SER74ILE

男性糖皮质激素缺乏症（GCCD1; 202200），Clark 等人（1993）证明了 MC2R 基因密码子 74 处的 G-to-T 颠换将丝氨酸转化为异亮氨酸。先证者是非近亲父母在第 39 周因妊娠高血压病剖宫产后出生的，并在出生 3 天时出现低血糖。1 到 5 个月期间，他的肤色变得越来越黑。血浆皮质醇水平低，血浆ACTH浓度升高。血浆肾素和醛固酮浓度正常。患者接受皮质类固醇替代治疗，智力和青春期发育正常。一名妹妹，在报告时 13 ，在 3 岁时出现了类似的情况，并且对长期氢化可的松替代反应良好。

.0002 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、ARG201TER

一名 5 岁单纯性糖皮质激素缺乏症患者（GCCD1; 202200），Tsigos et al.（1993）发现ACTHR基因中两种不同点突变的复合杂合性：C-to-T转变，在201位引入了提前终止密码子（TGA）（在杂合状态下发现）母亲和外祖母）；另一个父系等位基因中也发现了C-G转换，它将受体的非极性第三跨膜结构域中的中性丝氨酸120改变为带正电荷的精氨酸（S120R；607397.0003），可能会破坏配体结合位点。杂合子父母和外祖母的测试显示，促肾上腺皮质激素释放激素（122560）的 ACTH 反应过度且延长，提示对 ACTH 的亚临床抵抗。由带有终止密码子的等位基因编码的突变受体缺乏其整个羧基末端三分之一，如果表达的话，应该无法转导信号。先证者是黑人，从出生起就表现出普遍的色素沉着过度。他一直健康状况良好，直到 9 个月大时，早上被发现昏迷不醒，对刺激没有反应，并患有严重的低血糖。14 个月大时被诊断为单纯性糖皮质激素缺乏症并开始补充氢化可的松后，他的生长和智力发育正常。

Clark 和 Weber（1994）报告说，S74I 突变已在另外 2 个明显不相关的家族中被发现，这两个家族都来自苏格兰。在一个案例中，突变发生在 2 个 S74I 纯合子兄弟身上，父母都是杂合子。

.0003 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、SER120ARG

讨论在单纯性糖皮质激素缺乏症（GCCD1；GCCD1；202200），Tsigos 等人（1993），参见 607397.0002。

.0004 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、ARG128CYS

Clark和Weber（1994）报道了糖皮质激素缺乏的复合杂合子（GCCD1；GCCD1）中精氨酸128被半胱氨酸（R128C）取代。202200），另一个等位基因的突变为S74I（607397.0001）。ACTH 受体中的精氨酸-128 的位置在几乎所有已知的 G 蛋白连接受体中都保守，位于第三跨膜结构域的 C 端侧。

.0005 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、ASP107ASN

Naville et al.（1996）在2名无关的糖皮质激素缺乏症患者中发现了3个突变（GCCD1；202200）。一名患者的 G 至 A 转变是纯合的，导致第三跨膜结构域的 107 位天冬氨酸转变为天冬酰胺。测量 M3 细胞中表达的正常和突变 ACTH 受体基因响应 ACTH 的细胞内 cAMP 产生。未检测到突变受体对生理 ACTH 浓度的反应，表明 ACTH 与受体的结合受损和/或与腺苷酸环化酶效应器的偶联发生改变。

.0006 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R，1-BP INS，1347A

Naville等（1996）报道了一名糖皮质激素缺乏症患者（GCCD1；202200），其为 A 插入的复合杂合子，该 A 插入改变了甘氨酸 217 后的阅读框并导致第三个细胞外环内出现终止密码子，以及导致半胱氨酸到苯丙氨酸转换的 G 到 T 转换第三胞外环251位（C251F；607397.0007）。

在患有家族性糖皮质激素缺乏症的男性中，Artigas等人（2008）检测到腺嘌呤插入的复合杂合性（insA1347）和新的错义突变（A126S；607397.0010）在MC2R基因中。插入导致移码（G217fs）和提前终止密码子编码247个残基（27.2 kD）的异常受体。家族史显示非近亲健康父母、3 名健康同胞和 1 名兄弟患有糖皮质激素缺乏症。

.0007 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、CYS251PHE

讨论糖皮质激素缺乏症（GCCD1；GCCD1；202200）由 Naville 等人（1996），参见 607397.0006。

.0008 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、ARG137TRP

西班牙裔近亲父母患有家族性糖皮质激素缺乏症的男孩（GCCD1; 202200），Fluck等人（2002）在MC2R基因中发现了纯合的409C到T的转换，导致arg137到trp（R137W）氨基酸的变化。

.0009 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、TYR254CYS

一名无血缘关系的白人父母的男孩，具有家族性糖皮质激素缺乏症的典型临床表现（GCCD1; 202200），Fluck et al.（2002）发现MC2R基因中761A-G转变的复合杂合性导致tyr254-to-cys（Y254C）氨基酸变化，以及ser74-to-ile（S74I）突变（607397.0001）。该孩子从父亲那里继承了 Y254C 等位基因，从母亲那里继承了 S74I 等位基因。

.0010 糖皮质激素缺乏症 1

MC2R、ALA126SER

男性糖皮质激素缺乏症（GCCD1; 202200），Artigas et al.（2008）检测到MC2R基因中一个新的错义突变ala126到ser（A126S）和一个移码突变（607397.0006）的复合杂合性。分子动力学模拟表明，ser126 侧链发生波动，在突变受体的跨膜螺旋 3 中形成非规范的螺旋内氢键。这会产生 MC2R 内腔的结构重排，可能影响整个 G 蛋白的配体识别和信号转导。作者对 MC2R A26S 突变体表现出的活性降低提出了分子解释。