TITIN-CAP; TCAP

TELETHONIN

HGNC 批准的基因符号：TCAP

细胞遗传学定位：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:39,665,349-39,666,554（来自 NCBI）

▼ 说明

TCAP 是一种仅在横纹肌和心肌中发现的肌节蛋白，它定位于 Z 盘的外围，Z 盘定义了肌节的边界，并充当结构锚和信号中心。TCAP粘合2个平行钛（TTN; 188840）在同一肌节内通过直接回文排列与肌动蛋白的N端Z1Z2结构域结合，从而显着提高了肌动蛋白的机械抵抗能力（Zhang等人总结，2009）。

▼ 克隆与表达

Valle等人（1997）通过对人类骨骼肌cDNA文库进行PCR，克隆了TCAP，他们将其称为telethonin。推导的 197 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 19 kD。人体组织的 Northern 印迹分析仅检测到骨骼肌和心肌中的表达，RT-PCR 分析证实了这一点。人类骨骼肌的免疫荧光分析显示 TCAP 的带状图案与肌球蛋白重叠（见 160730）并与肌动蛋白交替（见 102610）。

▼ 基因结构

TCAP基因包含2个外显子（Moreira et al., 2000）。

▼ 测绘

Valle et al.（1997）将TCAP基因定位于染色体17q12，与苯乙醇胺N-甲基转移酶基因（PNMT）相邻；171190）。

▼ 生化特征

Zou et al.（2006）利用X射线晶体学技术，展示了肌肉Z盘中最长的丝状成分——巨型肌肉蛋白肌联蛋白——的氨基末端是如何通过Z盘配体telethonin。Telethonin 的假对称结构介导了 2 个肌联蛋白丝的独特回文排列，这是一种以前仅在蛋白质-DNA 复合物中发现的分子组装类型。Zou et al.（2006）通过蛋白质互补测定在体内证实了其独特的结构，并通过使用荧光共振能量转移的实验在体外证实了其独特的结构。Zou et al.（2006）提出了一个模型，该模型提供了主要肌丝如何在复杂的细胞骨架网络中交联、锚定和排列的分子范例。

▼ 分子遗传学

肢带型肌营养不良症，常染色体隐性遗传 7

在3个家系的受影响成员中分离出肢带型肌营养不良症7型（LGMD7，以前标记为LGMD2G；601954），Moreira et al.（2000）鉴定了TCAP基因突变的纯合性或复合杂合性（604488.0001；604488.0002）。

肥厚型心肌病 25

2名日本先证者患有肥厚型心肌病-25（CMH25；607487），Hayashi et al.（2004）鉴定了TCAP基因中2个不同错义突变的杂合性，T137I（604488.0004）和R153H（604488.0005）。

Bos et al.（2006）在一名患有左心室大量肥大的CMH患者中鉴定出TCAP基因（R70W；R70W；604488.0006）。

关联待确认

有关 TCAP 基因变异与扩张型心肌病之间可能关联的讨论，请参阅 604488.0003。

▼ 动物模型

张等人（2009）在斑马鱼中克隆了tcap，并表明它在功能上是保守的。Tcap蛋白出现在肌节Z盘中，Tcap的减少导致肌营养不良症样表型，包括肌肉结构变形和游泳能力受损。检测到肌节和质膜之间存在缺陷的相互作用，T 管系统发育中断进一步强调了这一点。斑马鱼 tcap 在体节发生过程中表现出可变的表达模式。拉伸力可诱导可变表达，Tcap的表达水平受整联蛋白连接激酶（ILK; 602366），一种参与拉伸传感信号传导的蛋白激酶。作者认为 LGMD2G 的发病机制可能是由于肌节-管状相互作用的破坏，而不是肌节组装本身的破坏。张等人（2009）假设TCAP的转录水平可能受到拉伸力的调节，以确保横纹肌中适当的肌节-膜相互作用。

Markert 等人（2010）培育了携带 Tcap 基因无效突变的敲除小鼠，并描述了 4 个月和 12 个月大的受影响小鼠的骨骼肌功能。Tcap 缺失小鼠的肌肉组织学显示，肌纤维尺寸变化异常，并具有中央成核，与 LGMD2G 患者肌肉中的发现相似。Tcap结合蛋白肌生成抑制素（MSTN；601788），表明Tcap的缺失伴随着肌肉生长抑制素蛋白水平的增加。与野生型对照相比，Tcap 缺失小鼠在旋转杆上保持平衡的能力下降。在孤立的趾长伸肌或比目鱼肌的力量或疲劳测定中没有检测到差异。

Ibrahim et al.（2013）发现，在3月龄时，孤立的Tcap -/- 小鼠心肌细胞中T小管密度表现正常，但存在孤立的T小管缺陷和钙处理的微小变化。到 8 个月大时，Tcap -/- 心肌细胞表现出 T 管逐渐丧失、细胞表面重塑以及钙瞬变延长和不同步。Tcap -/- 小鼠比野生型小鼠对胸主动脉缩窄导致的慢性机械超负荷更敏感，钙火花频率增加，T 管损失显着更大，T 管规律性恶化更大。Ibrahim et al.（2013）得出结论，TCAP 是心脏 T 管结构和功能的负荷依赖性调节器。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 7

TCAP、GLN53TER

2个家系的受影响成员患有2G型肢带型肌营养不良症（LGMDR7；601954），Moreira et al.（2000）鉴定了TCAP基因外显子2中157C-T转变的纯合性，导致gln53到ter（Q53X）的取代。在另一个LGMDR7家族的受影响成员中，他们发现了Q53X突变和TCAP基因外显子1和内含子1（604488.0002）连接处4个鸟嘌呤内2个鸟嘌呤核苷酸缺失的复合杂合性。

.0002 肌营养不良症，肢带，常染色体隐性遗传 7

TCAP，2-BP DEL，637GG

患有肢带型肌营养不良症2G型（LGMDR7；601954），Moreira等人（2000）发现受影响的成员是Q53X突变（604488.0001）的复合杂合子，并且在4个鸟嘌呤序列（基因组序列中的核苷酸637-640）的连接处缺失2个鸟嘌呤核苷酸。外显子 1 和内含子 1。

.0003 重新分类 - 意义未知的变体

TCAP，ARG87GLN

这个变体，以前的标题是“CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1N（CMD1N; 见607487），已被重新分类为意义未知的变体，因为其对表型的贡献尚未得到证实。

Knoll等人（2002）在380名扩张型心肌病（CMD）患者中筛查了TCAP基因，并在一名患有纽约心脏协会功能性心脏病的46岁女性患者中发现了arg87到gln（R87Q）的替代。 I 级心力衰竭。在 100 名德国人或 400 名日本人的对照中没有发现这种突变。然而，没有提供有关患者家庭的数据，也没有进行功能研究。

在Y2H分析中，Hayashi等人（2004）测量了β-半乳糖苷酶活性，以定性研究TCAP和其他Z盘成分MLP（CSRP3；CSRP3；600824）、titin（TTN；188840）、CS-1（MYOZ2；605602），并观察到与野生型 TCAP 相比，与 R87Q 突变体的相互作用显着受损。在 GST Pull-down 竞争测定中也获得了类似的结果。作者指出，由于这两种方法都是体外定性测定并使用重组蛋白，因此由 TCAP 突变引起的相互作用的改变在体内可能是不同的。

.0004 心肌病，家族性肥厚型，25

TCAP、THR137ILE

日本一对患有肥厚型心肌病-25（CMH25；607487），Hayashi et al.（2004）鉴定了 TCAP 基因中 CT 转换的杂合性，导致保守残基处的 thr137 到 ile（T137I）取代。在 240 名日本人和 70 名韩国人的对照中没有发现这种突变。母亲的父亲34岁时在运动后突然去世。体外定性功能分析显示与titin（TTN；TTN；188840）和calsarcin-1（MYOZ2；605602）与T137I突变体与野生型TCAP相比；TCAP 的磷酸化状态不影响相互作用。

.0005 心肌病，家族性肥厚型，25

TCAP、ARG153HIS

日本一对患有肥厚型心肌病-25（CMH25；607487），Hayashi et al.（2004）鉴定了 TCAP 基因中 GA 转换的杂合性，导致保守残基处的 arg153 到 his（R153H）取代。在哥哥 19 岁和 21 岁的儿子中也检测到了这种突变，他们在检查时没有表现出 CMH，但在 240 名日本人和 70 名韩国人的对照中没有发现这种突变。受影响的姐妹和兄弟有2名兄弟姐妹，他们在锻炼后突然死亡，分别为33岁和44岁。体外定性功能分析显示与titin（TTN；TTN；188840）和calsarcin-1（MYOZ2；605602）与R153H突变体与野生型TCAP相比；TCAP 的磷酸化状态不影响相互作用。

.0006 心肌病，家族性肥厚型，25

TCAP、ARG70TRP

一名65岁白人女性被诊断患有肥厚型心肌病-25（CMH25; 607487）44岁时，Bos等人（2006）鉴定了TCAP基因中arg70到trp（R70W）取代的杂合性，这在100个白种人或100个黑人对照中没有发现。患者左心室壁严重肥厚，最大厚度为46毫米。家族史包括 CMH，但不包括心源性猝死。Theis et al.（2006）在报告该患者时观察到她表现出乙状结肠间隔形状。