莫瓦特-威尔逊综合症; MOWS
小头畸形、智力低下和独特的面部特征，无论是否患有先天性巨结肠症
先天性巨结肠疾病性智力低下综合症
此处使用数字符号（#）是因为 Mowat-Wilson 综合征（MOWS）是由染色体 2q22 上的 ZEB2 基因（605802）新生杂合突变引起的。
▼ 说明
莫瓦特-威尔逊综合征（MOWS）是一种常染色体显性遗传的复杂发育障碍；具有功能性无效突变的个体表现出智力低下、运动发育迟缓、癫痫以及多种临床异质性特征，提示头部、心脏和迷走神经水平的神经嵴病。Mowat-Wilson 综合征与 Goldberg-Shprintzen 综合征（609460）有许多共同的临床特征，但这两种疾病在遗传上是不同的（Mowat et al., 2003）。Goldberg-Shprintzen 综合征是由染色体 10q 上的 KIFBP 基因（609367）突变引起的。
▼ 临床特征
Mowat 等人（1998）描述了 6 名没有血缘关系的儿童，他们具有与智力低下、小头畸形和身材矮小相关的独特面部表型。其中四名儿童在新生儿期患有先天性巨结肠症；第五个孩子在多年便秘后被诊断患有先天性巨结肠症。4例患者中1例存在染色体2 del（2）（q21q23）间质性缺失。Mowat等人（1998）描述的所有患者都是孤立病例，表明涉及位于2q22-q23的HSCR位点的连续基因综合征或显性单基因疾病。
Wakamatsu等（2001）在200余例先天性巨结肠病例中发现，5例先天性巨结肠患者伴有小头畸形、智力低下、癫痫和特征性面部特征。这5例患者均为孤立病例，其中3例并发先天性心脏病，包括动脉导管未闭和/或室间隔缺损。所有患者的出生体重均正常；所有病例均观察到小头畸形、距距过远、会聚性斜视和宽鼻梁，面部特征与Mowat等（1998）先前报道的相似。未观察到耳聋、色素沉着缺陷、虹膜缺损、上睑下垂和腭裂。患者1也有at（2;13）（q22;q22）易位。
Yamada 等人（2001）证明，6 名 ZFHX1B 基因突变的患者不存在先天性巨结肠症，这些患者在其他方面与先前报道的突变阳性患者具有相似的特征（参见例如 605802.0002）。所有突变均为从头突变并发生在 1 个等位基因中。广泛的特征提示头部、心脏和迷走神经水平的神经嵴病。
Yoneda等（2002）报道了一名48岁非近亲结婚女性，患有婴儿期晚期智力低下，成年后出现巨结肠。尽管该患者没有先天性巨结肠症-智力低下综合征的典型临床特征，但在ZFHX1B基因（605802.0011）的外显子3中发现了缺失。她在童年时就被指出患有智力障碍，但在小学时接受了完整的教育。她有时会出现便秘，但直到 48 岁时才需要药物治疗，当时她出现严重便秘，并被发现患有巨结肠。因此，该患者似乎代表了完全的先天性巨结肠症-智力低下综合征和无先天性巨结肠症的先天性巨结肠症-智力低下综合征之间的中间阶段。
Amiel等人（2001）在19名患有先天性巨结肠症和智力低下的患者中，有8名发现了大规模的ZFHX1B缺失或截短突变。他们发现了尿道下裂和胼胝体发育不全等常见特征。Tanaka等人（1993）之前曾报道其中一名具有缺失突变的患者患有Goldberg-Shprintzen综合征。Amiel 等人（2001）指出另外 2 名患者报告患有 Goldberg-Shprintzen 综合征（Hurst 等人，1988 年，患者 3；Ohnuma 等，1997）很可能患有 Mowat-Wilson 综合征。
Ohnuma 等人（1997）描述了一名日本男孩，他在新生儿期就出现肌张力低下和吸吮不良的症状。6日龄时因严重便秘、腹胀、先天性巨结肠，进行紧急结肠造口术。直肠活检的组织学结果显示粘膜下丛神经节缺失，并证实短节段先天性巨结肠症。患者在 15 个月大时因癫痫转诊。他的头发稀疏，前额倾斜，眉毛稀疏，外眦粗，鼻梁宽阔，耳朵大，下巴尖，室间隔缺损，尿道下裂，阴囊分叉，第二和第三指之间有皮肤并趾，脚底摇晃。脑CT显示明显的脑沟和脑室扩张，表明脑萎缩或发育不全。脑部 MRI 显示脑实质体积减少，尤其是白质、胼胝体薄且发育不全，且缺少喙、膝和结构。前连合缺失。
Zweier等人（2002）分析了5名患者的ZFHX1B基因，其中3人患有先天性巨结肠症，2人具有Mowat等人（1998）描述的面部表型，1人不具有Mowat等人（1998）描述的面部表型，其中2人具有明显的面部完形无先天性巨结肠症。Zweier等人（2002）排除了所有5名患者的大缺失，并在所有4名具有特征性面部表型的患者中发现了截短的ZFHX1B突变（605802.0007-605802.0010），但在没有明显面部外观的综合征性先天性巨结肠患者中却没有发现。Zweier 等人（2002）建议将这种独特的面部外观、智力低下和可变的 MCA 的临床实体称为“Mowat-Wilson 综合征”。
Wilson等人（2003）提供了23名先天性巨结肠症-智力低下综合征患者的临床数据和突变分析，其中21名患者已被证实存在ZFHX1B突变或缺失，15名患者此前未发表。两名具有典型特征的患者（1名有HSCR，1名无HSCR）没有可检测到的ZFHX1B异常。Wilson等（2003）强调，在没有HSCR或其他先天性异常的情况下，可以通过面部表型来识别该综合征，并且在鉴别诊断畸形伴严重智力低下和有无时需要考虑这一点癫痫症。他们提供了大量照片来说明面部畸形随着年龄的变化而变化。年幼的孩子往往会张着嘴微笑，脸上抬起头来。眉毛水平且呈楔形（中间宽）且间隔较宽。在童年后期，鼻尖变长并凹陷，悬垂在人中。鼻部轮廓的上半部分变得凸出，倾向于形成鹰钩鼻轮廓。下巴变长，下颌前突。
Zweier等（2003）指出，Mowat-Wilson综合征的特征除了严重智力低下、可识别的面部完形、产前或产后小头畸形、产后生长迟缓外，还包括癫痫发作（82%）和HSCR等畸形（67.6） %）、先天性心脏病（47%）、胼胝体发育不全（35%）。由于 HSCR 只发生在大约三分之二的 Mowat-Wilson 综合征患者中，并且患有或不患有 HSCR 的患者可以通过其他特征来识别，尤其是其独特的面部格式塔，因此 Zweier 等人（2003）支持 Mowat-Wilson 综合征是一种更合适的称呼。这些患者的缺失大小和断点差异很大，从 300 kb 到至少 11 Mb，因此排除了真正的微缺失综合征。4 名患者的父母来源已确定，全部为父系。具有缺失的患者与具有截短突变的患者非常相似。表型和高达 5 Mb 的缺失大小之间没有相关性；然而，一名具有约 11 Mb 较大缺失的患者出现了早期癫痫发作，并伴有致命过程和大脚趾发育不全作为其他特征。Zweier et al.（2003）描述了4名Mowat-Wilson综合征患者；其中 2 例的诊断是因为 HSCR 和相关特征，另外 2 例的诊断是因为在没有 HSCR 的情况下与明显的面部格式塔相关的智力低下。
Adam 等人（2006）详细介绍了 12 名 Mowat-Wilson 综合征患者的临床特征。所有人都有一个典型的面部特征：鼻尖突出，鼻小柱延伸到鼻翼下方。其他常见的面部特征包括杯状耳朵、肉质、上翻的小叶、深陷的眼睛、距离过远、内侧向外张开的宽眉毛以及尖下巴。Adam et al.（2006）还指出，患者有牙齿错位和牙齿萌出延迟、反复发作的中耳炎、出生后身高和体重生长不足、副乳头、手指长且变细、言语严重受损或缺席、举止快乐等。 ，以及肺动脉和瓣膜异常。12 名患者中只有 6 名患有先天性巨结肠，这表明诊断不需要该疾病。
Strenge等人（2007）报道了一名患有Mowat-Wilson综合征的女孩，经基因分析证实，她患有多种先天性心血管异常，包括动脉导管未闭、室间隔缺损、主动脉缩窄和肺动脉吊带。她还患有声门下狭窄和远端气管狭窄。尽管她有便秘，但她没有患有先天性巨结肠症，作者指出，诊断不需要先天性巨结肠症。其他主要临床特征包括小头畸形、智力低下、言语障碍、癫痫和特征性面部表型，包括距离过远、下斜睑裂、宽眉毛、侧面稀疏、鼻尖突出、尖下巴、小叶上翻的耳朵和高弓腭。
Cecconi et al.（2008）报道了两姐妹经基因分析证实患有Mowat-Wilson综合征。怀孕20周左右的产前筛查显示，两人均显示胼胝体发育不全。一名女孩的心脏特征正常，而另一名女孩则患有复杂的心脏畸形，包括主动脉缩窄和瓣膜狭窄、肺动脉瓣狭窄和多发性间隔缺损。由于父母均未受到影响，作者推测种系体细胞嵌合。
Garavelli et al.（2009）研究了 19 名意大利 Mowat-Wilson 综合征患者，其中包括 6 名之前报道的患者（Garavelli et al., 2003；Cerruti Mainardi 等，2004；Silengo 等人，2004 年；Zweier et al., 2005），他们都具有典型的面部格式塔。Garavelli et al.（2009）提供的照片显示了特征相随年龄的变化。年龄较大的儿童，脸显得更拉长，下巴突出；眉毛往往变得更重、更宽、更水平，通常被中间的纵线和稀疏的元素细分。鼻尖变长且更加凹陷，鼻小柱突出，人中显得较短，鼻廓变得更加凸出。在青少年和成人中，鼻尖悬于人中，面部往往因下颌前突而变长，并且可能会观察到长而尖的或“凿子形”的下巴。随着时间的推移，隆起的耳垂并没有太大变化，只是中央凹陷变得不那么明显了。Garavelli et al.（2009）还回顾了已发表的ZEB2突变MOWS患者的临床研究结果。
Cordelli等人（2013）对22名意大利MOWS基因确诊患者的癫痫表型进行了回顾性研究。患者年龄从2岁到22岁不等。癫痫发作的平均年龄为 14.5 个月（范围为 1-108 个月），所有患者最初均表现为局灶性癫痫发作，常伴有发热，表现为运动减退、烦躁或局灶阵挛。这种类型之后，儿童后期非典型失神发作的发病率很高。局灶性癫痫发作在困倦或睡眠期间更频繁。癫痫发作时，脑电图正常或仅显示背景活动轻度减慢。然而，大多数患者后来表现出棘波放电，主要是额叶放电，有时在睡眠期间持续存在。药物治疗很难控制癫痫发作；只有 9 名患者通过多种药物治疗获得缓解。
Bourchany等人（2015）报道了4名无关的Mowat-Wilson综合征患者，且ZEB2基因突变，均表现出眼部畸形。眼部异常包括小眼球、小角膜、瞳孔边缘不规则、斜视、局灶性虹膜萎缩、房角发育不全、虹膜和视网膜缺损、视神经萎缩或缺失、前房积血和深度屈光问题，有时与视力严重下降有关。所有眼部畸形均为不对称且常为单侧，所有眼节均受累。作者注意到 MOWS 中很少报告眼睛异常，因此研究了 12 名患有眼部畸形的 MOWS 患者的 ZEB2 突变位置，但没有发现任何基因型/表型相关性。他们还指出，McGaughran 等人（2005）描述的同胞表现出家族内变异性，其中 1 名同胞患有视神经再生障碍并伴有左眼中央脉络膜视网膜缺损，而另一名同胞则没有眼睛畸形。
神经心理学特征
Evans 等人（2012）使用父母或照顾者填写的清单评估了 61 名 MOWS 患者的行为。该数据与 122 名因其他原因患有智力障碍（ID）的人的数据进行了比较。与患有其他 ID 原因的患者相比，MOWS 患者的口腔行为往往显着增加，例如咀嚼或吃非食品以及磨牙、重复行为频率增加、对疼痛反应迟钝以及情绪愉快或兴高采烈。与患有其他 ID 原因的患者相比，MOWS 患者表现出抑郁、容易哭泣、不表达感情或独处的可能性明显较小。MOWS 的整体行为表型暗示着快乐的情绪和社交的举止。然而，MOWS 患者与其他原因导致的 ID 患者表现出同样严重的行为问题，超过 30% 的人表现出临床显着水平的行为或情绪障碍，如破坏性行为、沟通障碍和焦虑。无法确定智商水平。
神经影像学
Garavelli 等人（2017）回顾了 54 名已证实存在 ZEB2 缺陷的 Mowat-Wilson 患者的脑部 MRI，将其与对已发表病例的全面回顾中确定的特征进行比较，并评估了基因型与表型的相关性。百分之九十六的患者 MRI 结果异常。最常见的特征是胼胝体异常（79.6%）、海马异常（77.8%）、脑室扩大（68.5%）和白质异常（厚度减少40.7%，局部信号改变22.2%） 。其他一致的发现是大基底神经节以及皮质和小脑畸形。大多数特征在文献中都没有得到充分体现。文献综述包括 56 例进行了 MRI 检查并详细评估的病例。
▼ 遗传
大多数 Mowat-Wilson 综合征患者的 ZEB2 基因存在从头杂合突变（Ghoumid 等人总结，2013）。然而，据报道，罕见的同胞患病，表明其中一位父母存在种系体细胞嵌合（McGaughran et al., 2005；切科尼等人，2008）。
Cecconi et al.（2008）报道了两姐妹经基因分析证实患有Mowat-Wilson综合征。由于父母均未受到影响，作者推测种系体细胞嵌合。包括之前的报道，Cecconi等人（2008）估计Mowat-Wilson综合征的复发率可能高达2.3%（175例中有4例；范围，0.6-5.7%）。
▼ 群体遗传学
Mowat-Wilson 综合征的患病率估计为每 50,000-70,000 名活产儿中就有 1 人（Ghoumid 等人，2013 年总结）。
▼ 细胞遗传学
Engenheiro 等人（2008）报道了 2 名无关的 Mowat-Wilson 综合征患者，该综合征与导致 ZEB2 基因破坏的细胞遗传学异常有关。一名患者在 13 岁时通过阵列比较基因组杂交（CGH）检测到染色体 2q22 处存在 0.6-Mb 的间质缺失，包括整个 ZEB2 基因，常规细胞遗传学分析报告正常核型。另一名患者在儿童早期通过细胞遗传学检测发现存在复杂的平衡染色体重排，t（2;12;18）（q22.3;12q22;q21.33）。后来在患者大约19岁时发现2q22断点位于ZEB2基因的内含子2中。据了解，该患者的其他断点不会破坏任何基因。Engenheiro et al.（2008）指出，这两名患者只是在进一步研究最初的细胞遗传学结果后才被正确诊断为Mowat-Wilson综合征，这表明该综合征可能被漏诊。
▼ 分子遗传学
Wakamatsu 等人（2001）在 5 名伴有小头畸形、智力低下、癫痫和 Mowat-Wilson 综合征特征性面部特征的先天性巨结肠患者中，有 4 名发现了 ZEB2 基因的致病性变化，包括 1 个缺失和 3 个突变（参见，例如605802.0001-606802.0003）。第五名患者的 ZEB2 未发现突变。所有突变都是从头发生的。
在 Mowat 等人（1998）最初描述的 3 名患者中，Cacheux 等人（2001）发现了 ZEB2 基因的突变（参见例如 605802.0004）。
Horn等人（2004）报道了2例无血缘关系的Mowat-Wilson综合征患者，根据特征性面部特征诊断为Mowat-Wilson综合征；两名患者均未患有 HSCR。两人的 ZFHX1B 基因均被发现缺失，从而证实了诊断。
Ishihara等人（2004）在Mowat-Wilson综合征患者的ZFHX1B基因中发现了5个新的无义突变和移码突变，并描述了总共27例ZFHX1B突变或缺失病例的临床特征和分子基础。在 2 名患者中观察到两个新特征，即肺动脉吊带和阴道隔膜，分别为 1 名有移码和 1 名无义突变。5名患者出现反复呕吐；作者认为这些发作可能与癫痫有关，因为 1 名患者的发作得到了抗惊厥药的控制。他们的两名患有大缺失（10.42 Mb 和 8.83 Mb）的患者精神运动发育显着延迟，其中一名还患有腭裂和复杂的心脏病，这些特征此前在 Mowat-Wilson 综合征患者中未曾报道过。
McGaughran等人（2005）描述了一对患有Mowat-Wilson综合征表型的姐妹和兄弟，他们在ZFHX1B基因（605802.0013）中发现了1-bp缺失。在未受影响的父母的淋巴细胞来源的 DNA 中未发现该突变，表明同胞中存在种系嵌合。McGaughran等人（2005）指出，这是Mowat-Wilson综合征同胞复发的首次报告。
Zweier等人（2006）报道了一名5岁男孩，其面部特征具有Mowat-Wilson综合征，但表现出异常轻微的表型，他们鉴定出ZFHX1B基因剪接位点突变的杂合性（605802.0014）。该患者的眉毛向内侧张开，距离过远，鼻子和下巴尖，耳垂突出且轻微上扬，但整体面部形态没有大多数 MOWS 患者那么引人注目。他的精神运动发育比经典 MOWS 的预期要好得多；4岁时，他就能说出完整的句子，并能控制括约肌。除了脑电图和第 3 个百分位身体测量中癫痫发作倾向增加外，他没有 MOWS 中常见的其他异常，例如胼胝体发育不全或发育不全、先天性心脏缺陷、泌尿生殖系统异常、先天性巨结肠或便秘。
Heinritz等（2006）描述了一名2.5岁男孩，其ZFHX1B基因（605802.0015）存在新杂合错义突变，其面部整体表型为Mowat-Wilson综合征，但患有唇裂和腭裂，且缺乏面部特征。有特色的眉毛。该患者还患有短指症，作者表示，莫瓦特-威尔逊综合征以前从未描述过这种情况。
Dastot-Le Moal 等人（2007）指出，ZEB2 基因中已描述了超过 110 种不同的突变。无义突变约占已知点突变的 41%，主要位于外显子 8。尚未观察到明显的基因型-表型相关性。
De Pontual et al.（2006）对 30 名已知 ZFHX1B 基因突变的 Mowat-Wilson 综合征患者的 RET（164761）位点进行了基因分型；在有和没有 HSCR 的 MOWS 患者中，非综合征 HSCR 易感 RET 单倍型（ATA）的 SNP 分布没有观察到显着差异。De Pontual et al.（2006）得出结论，存在RET依赖型和RET孤立型HSCR病例，并提出至少还有1个修饰基因参与其中。
▼ 基因型/表型相关性
Mowat-Wilson 综合征患者中发现的大多数 ZEB2 突变会因过早终止或大基因缺失而导致单倍体不足。在 3 名无关的轻度 MOWS 患者中，Ghoumid 等人（2013）在 ZEB2 基因中鉴定出 3 种不同的杂合错义突变（参见 S1071P, 605802.0016 和 H1045R, 605802.0017）。所有 3 个突变均发生在保守的 C 端锌指簇结构域中。体外功能表达研究表明，这3种突变蛋白失去了与E-cadherin（CDH1；）结合的能力。192090）启动子并抑制该靶基因的转录，与功能丧失一致并且没有显性失活效应。然而，这些突变mRNA对吗啉代敲除斑马鱼胚胎表现出显着的表型拯救：S1071P完全拯救（84%），H1045R部分拯救（55%），表明它们是亚等位基因；野生型 mRNA 显示 81% 的拯救率。患者有轻度 MOWS 面部完形和中度智力障碍，但没有小头畸形、心脏缺陷或 HSCR。胚胎挽救的可变性与患者表型的严重程度相关。
