血栓调节蛋白缺陷导致的血栓形成倾向; THPH12
有证据表明血栓形成倾向可能是由编码血栓调节蛋白（THBD；188040）在染色体 20p11 上。
▼ 说明
血栓调节蛋白在血栓形成中的作用存在争议。尽管已有多篇关于静脉血栓形成患者 THBD 突变的报道，但缺乏这些突变致病性的明确功能证据。Anastasiou et al.（2012）在一篇综述中指出，血栓调节蛋白在毛细血管床中起主要作用，THBD 变化可能与大血管血栓形成无关。除 THBD 变异外，遗传或环境危险因素可能也参与静脉血栓形成的发病机制。然而，THBD 基因的变异可能与动脉血栓形成和心肌梗塞的风险增加有关。这种关联可能归因于血栓调节蛋白可以调节炎症过程、补体活性和纤维蛋白溶解。
▼ 临床特征
Ohlin 和 Marlar（1995）报道了一名患有血栓形成倾向的 45 岁西班牙裔男子患上肺栓塞。与对照组相比，他血清中的可溶性 THBD 片段减少了。他的母亲突然去世，显然是死于肺栓塞。
▼ 分子遗传学
静脉血栓形成
Ohlin 和 Marlar（1995）在一名患有血栓形成倾向和肺栓塞的 45 岁西班牙裔男性中发现了 THBD 基因的杂合突变（D468Y；188040.0001）。他23岁的儿子没有血栓病史，也是该突变的杂合子。Faioni 等人（2002）在 12 名血栓形成倾向和低血清 THBD 水平患者中发现了 1 名杂合 D468Y 取代。患者是一名52岁女性，患有下肢深静脉血栓并中风。然而Nakazawa等（1999）和Kunz等（2002）的功能研究表明D468Y变异蛋白表达和功能正常，对其致病性产生怀疑。
Franchi等人（2001）在95名不明原因晚期流产（20周后）的女性中发现了5个THBD基因突变，在236名对照者中发现了3个THBD突变。其中两名患者和一名对照者的 EPCR 基因（600646）发生突变。THBD 或 EPCR 基因突变携带者晚期胎儿流产的相对风险按 4.0 的比值比估计。
Faioni 等人（2002）检查了 38 名年轻时有复发性血栓事件记录且有阳性家族史的患者。一名血栓形成倾向患者被发现存在杂合-33G-A转变（188060.0004）。该患者在 39 岁时出现下肢深静脉血栓，随后在 40 岁时出现 3 次复发事件，其中包括肺栓塞。ala455-to-val多态性等位基因频率（A455V; 188040.0008）在患者和对照中是相同的。Faioni et al.（2002）得出结论，THBD 基因突变是严重血栓形成倾向的一个非常罕见的原因。
Kunz等人（2002）在一位76岁开始复发性深静脉血栓并在90岁时发生心肌梗塞的女性中，发现了THBD基因的杂合突变（R385S；188040.0009）。体外功能表达研究表明，突变蛋白表达量减少（与野生型相比减少了50%），并且辅因子活性显着降低，蛋白C激活的Km值增加。
Tang等（2013）在中国人群中发现了THBD基因5-prime UTR中的一个变异体c.-151G-to-T（188040.0010），该变异体显着降低了基因表达，并可能导致易感性静脉血栓形成。病例对照研究结果表明，杂合子发生静脉血栓的风险增加2.80倍（95%可信区间=1.88-4.29）。在一项涉及 38 个指数家族的 176 名一级亲属的家系分析中，携带该变异的一级亲属发生静脉血栓的风险增加了 3.42 倍，且保持无血栓的概率显着低于不携带该变异的亲属。变体。
心肌梗塞
Doggen等人（1998）在一项对560名70岁之前首次发生心肌梗塞的男性的研究中发现，其中12人是THBD基因中A25T取代的携带者（188040.0002）。在由 646 名男性组成的对照组中，年龄频率匹配，其中 7 名是 A25T 替代的携带者。患者中的等位基因频率为 1.07%，对照组为 0.54%，表明优势比为 2.0。在 50 岁以下的患者中，预测风险几乎增加了 7 倍（比值比，6.5）。如果存在吸烟或代谢危险因素，预测风险分别增加至 9 倍和 4 倍。然而，Kunz等（2002）在A25T蛋白的研究中没有发现细胞表面表达或血栓调节蛋白辅因子功能异常。
Li等（2000）在320名中国冠心病患者和200名匹配对照中发现THBD基因启动子变异（-33G-A；-33G-A；188040.0004）和疾病。23.8% 的患者检测到 GA 和 AA 基因型，而对照组为 15.5%（OR 为 1.70，p = 0.031）。
Kunz等（2000）在一名心肌梗死患者中发现了THBD基因的移码突变（188040.0003）。谱系分析表明，患有致命性心肌梗塞的兄弟可能也携带这种突变。先证者和其他家庭成员中存在已知的心肌梗死危险因素，包括吸烟、血压升高、甘油三酯升高和胆固醇升高。突变等位基因的携带者在其单核细胞表面表达显着较低量的血栓调节蛋白，并且在血浆中表达较低水平的可溶性血栓调节蛋白。在 COS-7 细胞中观察到表达减少。
