脊髓性肌萎缩症伴进行性肌阵挛性癫痫; SMAPME

肌阵挛，遗传性，伴有进行性远端肌肉萎缩

脊髓性肌萎缩伴进行性肌阵挛性癫痫（SMAPME）是由染色体8p22上ASAH1基因（613468）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

脊髓性肌萎缩症伴进行性肌阵挛性癫痫是一种常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病，其特征是儿童时期因脊髓运动神经元变性而出现近端肌无力和全身性肌萎缩，随后出现肌阵挛性癫痫发作。该疾病是进行性的，通常会导致无法行走并因呼吸功能不全而过早死亡（Zhou 等人，2012 年总结）。

▼ 临床特征

Haliloglu等人（2002）报道了一个土耳其近亲家庭，其中3名同胞患有儿童期发病的脊髓性肌萎缩症和进行性肌阵挛性癫痫。这些儿童年龄在 2 至 5 岁之间，表现为行走困难、经常跌倒和颤抖。体格检查显示近端肌无力、肌张力减退、肌肉萎缩和高尔斯征。肌电图显示慢性去神经支配。两姐妹在 7 岁时出现肌阵挛和全身性癫痫发作，脑电图显示 2-3 或 3-4 Hz 尖波和慢波。一名受影响的兄弟在 2 岁时出现肌肉无力和癫痫发作。他还出现了震颤、脊柱侧凸和高弓足。这种疾病是进行性的，所有患者都在青少年时期死亡。另一个无血缘关系的男孩早期发育正常，但步态总是不稳定，永远无法奔跑。他有近端肌肉无力、脊柱前凸、张力减退、反射亢进、足底伸肌反应和肌束颤动，肌电图显示弥漫性慢性去神经支配，肌肉活检显示神经源性过程。4.5 岁时，他出现每日肌阵挛发作，且治疗无效。他还患有轻微震颤和反复肺部感染。

Zhou等（2012）报道了来自3个无关家庭的5名SMAPME患者。第一个家庭包括 3 名受影响的兄弟姐妹，他们的父母都是土耳其近亲。在 14 个月大时早期正常发育和行走后，受影响的儿童在 5 岁时出现渐进性行走困难和频繁跌倒。体格检查显示近端无力和肌肉萎缩，血清肌酸激酶正常。一名儿童手部颤抖。肌电图和肌肉活检显示慢性去神经过程。7 岁左右，孩子们出现了进行性肌阵挛性癫痫，脑电图显示双侧波缓慢而尖锐，为 3 至 4 个周期/秒。该疾病呈进展性，并导致反复肺部感染，导致 3 名青少年儿童全部死亡。在第二个家庭中，两名意大利姐妹的父母没有血缘关系，她们在 4 至 5 岁时出现了下肢和上肢进行性肌无力。早期发育正常。两人均从 12 岁左右开始出现全身性癫痫发作、多次短暂的意识丧失以及肌阵挛性抽搐。两人均在 17 岁时丧失行走能力。其他特征包括轻度面部无力、吞咽困难、舌肌颤动、反射消失、严重脊柱侧凸和呼吸功能不全。肌电图和肌肉活检显示去神经过程；脑部核磁共振检查正常。第三个家庭有 1 名受影响的女孩，表现出类似的病程，5 岁时出现进行性肌无力，随后在 10 岁时出现肌阵挛癫痫发作。11 岁时神经系统检查显示弥漫性肌肉萎缩、轻度面部无力、吞咽困难、和舌肌颤动。她15岁时死于肺炎。

Dyment et al.（2014）报道了一名患有 SMAPME 的女孩，她的父母无血缘关系，具有北欧血统。她 10 岁时就出现失神、失张力性癫痫发作和肌阵挛性抽搐。脑电图显示广泛的多尖峰和波放电。癫痫发作前她的神经系统发育和神经系统检查均正常。癫痫发作通过药物控制了 9 个月，此后她出现频繁（每天超过 100 次）难治性肌阵挛失神发作。她还出现头部、躯干和四肢持续震颤，以及双侧感音神经性听力损失。最初的脑部 MRI 正常，但 13 岁时的一次脑部 MRI 显示轻度容量损失。16 岁时的肌电图显示，存在影响运动神经元的弥漫性神经源性疾病，有主动和慢性去神经支配的证据。Dyment et al.（2014）评论说该患者没有肌肉无力和反复呼吸道感染。

▼ 遗传

Zhou等（2012）报道的SMAPME在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Zhou等（2012）在2个脊髓性肌萎缩症伴进行性肌阵挛性癫痫家族的5名儿童中发现ASAH1基因纯合突变（T42M；613468.0006）。该突变是通过全基因组连锁分析和外显子组测序来鉴定的。另一位来自第三个家庭的患者被发现为T42M突变和ASAH1基因缺失的复合杂合子（613468.0007）。T42M突变蛋白在多种患者组织中表达，并且在体外功能研究中显示酶活性降低（对照的32%），尽管突变酶仍然表现出对神经酰胺的活性。尽管表型严重，但病程不如等位基因疾病法伯病（228000）严重，并且 SMAPME 的症状似乎仅限于中枢神经系统。Zhou et al.（2012）推测这些患者的不同表型与ASAH1活性的残留水平有关。

Dyment et al.（2014）在一名 10 岁时出现 SMAPME 并表现为癫痫发作的女孩中，发现了 ASAH1 基因的复合杂合突变（613468.0010 和 613468.0011）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞显示出约 5.5% 的残留酸性神经酰胺酶活性和几乎检测不到的 β 子单元水平。

▼ 历史

Jankovic和Rivera（1979）首次报道了一个4代大家庭中远端肌萎缩和肌阵挛发作的关联。受影响的个体表现出成人发病的、全身性的、刺激敏感的肌阵挛和缓慢进展的远端肌肉无力和萎缩。一些患者存活到六十多岁；另一些患者则存活到六十多岁。有些人患上了痴呆症。氯硝西泮很好地控制了癫痫发作。1例患者尸检显示前角细胞、克拉克核和下颅神经核神经元变性。该家族中该疾病的遗传模式与常染色体显性遗传一致。