CREB 调控的转录辅激活子 2；CRTC2
调节营反应元件结合蛋白2的传感器; TORC2
调节 CREB 2 的传感器
HGNC 批准的基因符号：CRTC2
细胞遗传学定位：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:153,947,675-153,958,612（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
通过在数据库中搜索与TORC1（CRTC1;）相似的序列 607536），Iourgenko et al.（2003）鉴定了TORC2。推导的 693 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端卷曲螺旋结构域和一个蛋白激酶 A（参见 176911）磷酸化位点。TORC2 与 TORC1 具有 32% 的氨基酸同一性。
▼ 测绘
国际辐射混合图谱联盟将CRTC2基因定位到染色体1（RH12271）。
▼ 基因功能
Iourgenko et al.(2003)通过将TORC2和报告基因共转染到HeLa细胞中，发现TORC2有效激活由IL8（146930）启动子或携带多个CRE样序列的启动子驱动的基因的表达。
进食期间循环葡萄糖和肠道激素的升高部分通过转录因子 CREB（123810）的钙和 cAMP 依赖性激活来促进胰岛细胞活力。Screaton 等人（2004）发现了一个信号模块，通过刺激 CREB 共激活因子 TORC2 的去磷酸化和入核，介导这些途径对细胞基因表达的协同作用。该模块由钙调节磷酸酶钙调神经磷酸酶（见114105）和丝氨酸/苏氨酸激酶SIK2（608973）组成，两者均与TORC2相关。在静息条件下，TORC2 通过与 14-3-3 蛋白的磷酸化依赖性相互作用被隔离在细胞质中（参见 601288）。葡萄糖和肠道激素触发钙和 cAMP 第二信使通路，通过对 TORC2 去磷酸化的互补作用破坏 TORC2:14-3-3 复合物；钙流入增加钙调神经磷酸酶活性，而 cAMP 抑制 SIK2 激酶活性。结果说明了磷酸酶/激酶模块如何连接 2 条信号通路以响应营养和激素信号。
Koo 等人（2005）表明，葡萄糖稳态的激素和能量传感途径汇聚在共激活因子 TORC2 上，以调节葡萄糖输出。在进食条件下，TORC2 被隔离在细胞质中，被去磷酸化并转运到细胞核，在细胞核中，它响应禁食刺激而增强 CREB 依赖性转录。相反，激活 AMPK 的信号（参见 602739）通过促进 TORC2 磷酸化并阻止其核积累来减弱糖异生程序。
Wu et al.（2006）筛选了人类cDNA表达文库，寻找可以激活小鼠Pgc1-α（PPARGC1A；604517）启动子在HeLa细胞中表达并鉴定TORC1（CRTC1; 607536）、TORC2 和 TORC3（608986） 作为有效的 Pgc1-α 激活剂。这些TORCs在小鼠原代肌细胞中的强制表达诱导内源性Pgc1-α及其靶基因，导致线粒体氧化能力增加。
Kuraishy et al.（2007）指出，生发中心（GC）是T细胞孤立的抗原驱动的B细胞成熟和记忆B细胞和浆细胞产生的场所，并且它是大多数细胞的起源位点。 B 细胞淋巴瘤。TCL1（186960）在未成熟B细胞和淋巴瘤中表达最高，在成熟B细胞和浆细胞中表达较低或不表达。通过序列和染色质免疫沉淀分析，Kuraishy等人（2007）在TCL1启动子中鉴定出一个类似CREB反应元件的半位点，他们发现CREB的表达支持TCL1启动子强大的基础活性。TCL1的激活不依赖于CREB的ser133的磷酸化，并且依赖于TORC2的表达和TORC2的ser171的磷酸化。TORC2 的敲低导致 GC B 细胞中 TCL1 表达的显着抑制，共聚焦显微镜显示 TORC2 的核定位是 TCL1 表达所必需的。Kuraishy等人（2007）提出CREB/TORC2调节模式控制GC基因激活和抑制的正常程序，促进B细胞发育并规避致癌进程。
Dentin et al.（2007）在小鼠中证明，胰岛素通过促进TORC2的磷酸化和泛素依赖性降解来抑制再喂养期间的糖异生基因表达。胰岛素通过诱导丝氨酸-苏氨酸激酶 SIK2 破坏 TORC2 活性，作者表明 SIK2 在 ser358 处经历 AKT2 介导的磷酸化。激活的SIK2反过来刺激ser171磷酸化和TORC2的细胞质易位。磷酸化的TORC2在再进食过程中通过与COP1（608067）的结合被26S猩红体降解，COP1（608067）是E3连接酶复合物的底物受体，促进TORC2在lys628处泛素化。由于 TORC2 磷酸化受阻，糖尿病中 TORC2 蛋白水平和活性增加，Dentin 等人（2007）得出结论，他们的结果表明该途径在维持葡萄糖稳态中发挥重要作用。
循环葡萄糖浓度升高激活己糖胺生物合成途径，促进O-糖基转移酶（OGT；OGT；300255）。Dentin等（2008）表明OGT通过调节cAMP反应元件结合蛋白（CREB）2（TORC2或CRTC2）转导子的O-糖基化来触发肝脏糖异生。CRTC2 在通常通过磷酸化依赖性机制将 CRTC2 隔离在细胞质中的位点被 O-糖基化。通过去糖基化酶 O-GlcNAcase（604039）的表达减少 O-糖基化 CRTC2 的量，阻断了葡萄糖对糖异生的影响，证明了己糖胺生物合成途径在葡萄糖不耐受发展中的重要性。
Liu et al.（2008）证明了一种由组蛋白乙酰转移酶 p300（602700）和营养敏感脱乙酰酶乙酰化酶-1（SIRT1）组成的禁食诱导开关；604479），通过顺序诱导CRTC2和FOXO1（136533）维持小鼠能量平衡。胰高血糖素诱导后，CRTC2 通过与 p300 关联刺激糖异生基因表达，Liu 等人（2008）表明禁食期间 p300 的去磷酸化也会激活该基因表达。反过来，p300 通过在 lys628 处乙酰化 CRTC2 来增加肝脏 CRTC2 的活性，该位点也是 CRTC2 被 E3 连接酶 COP1 泛素化后降解的靶点。胰高血糖素效应在禁食后期减弱，此时 CRTC2 由于 SIRT1 介导的去乙酰化而下调，并且当 FOXO1 支持糖异生程序的表达时。通过肝脏特异性敲除 Sirt1 基因或给予 SIRT1 拮抗剂来破坏 SIRT1 活性，会增加 CRTC2 活性和葡萄糖输出，而暴露于 SIRT1 激动剂会降低它们。鉴于FOXO1与其共激活子Ppar-γ共激活子1-α（PGC1-α；Liu 等人（2008）通过 SIRT1 激活剂（604517）得出结论，他们的结果说明了禁食期间 2 个糖异生调节剂的交换如何维持能量平衡。
Wang等人（2009）利用小鼠和原代小鼠肝细胞发现Crtc2作为内质网（ER）应激和禁食信号的双重传感器发挥作用。内质网应激的急剧增加触发了Crtc2的去磷酸化和入核，进而通过与激活转录因子6（ATF6;）的关联促进内质网质控基因的表达。605537），未折叠蛋白反应的一个组成部分。除了介导 Crtc2 募集到 ER 应激诱导启动子之外，Atf6 还通过破坏 Creb-Crtc2 相互作用来减少肝葡萄糖输出，从而抑制 Crtc2 对糖异生基因的占据。相反，当肝脏 Atf6 蛋白量减少时，肝脏葡萄糖输出量上调，无论是通过 RNA 干扰介导的基因敲除还是由于肥胖症的持续应激。Atf6 在肥胖小鼠肝脏中的过度表达逆转了 Crtc2 对糖异生程序的影响并降低了肝脏葡萄糖输出。Wang et al.（2009）得出结论，内质网应激和禁食途径之间在转录共激活因子 CRTC2 水平上的串扰有助于葡萄糖稳态。
Wang et al.（2012）在小鼠实验中发现，胰高血糖素通过动员细胞内钙储备并激活钙/钙调蛋白依赖性丝/苏氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶（PPP3CA；PPP3CA；114105）。胰高血糖素通过 PKA 介导的肌醇 1,4,5-三磷酸受体（InsP3Rs）磷酸化增加胞质钙浓度（ITPR1, 147265; ITPR2，600144；ITPR3, 147267），与 CRTC2 相关。激活后，InsP3Rs 通过促进钙调神经磷酸酶介导的 CRTC2 去磷酸化来增强糖异生基因表达。在进食过程中，胰岛素信号的增加通过 AKT（164730）介导的 InsP3R 失活降低了 CRTC2 活性。糖尿病中 InsP3R 活性增加，导致糖异生程序上调。由于 InsP3R 和钙调神经磷酸酶的肝脏下调改善了胰岛素抵抗中的循环葡萄糖水平，这些结果证明了 InsP3R 水平上的 cAMP 和钙途径之间的相互作用如何在禁食条件下和糖尿病中调节肝脏葡萄糖的产生。
Han et al.（2015）在小鼠中证明 CRTC2 作为 mTOR（601231）信号传导的介体来调节外壳蛋白复合物 II（COPII）依赖的 Srebp1（184756）加工。Crtc2 与 COPII 复合物的一个子单元 Sec23A（610511）竞争，与另一个 COPII 子单元 Sec31A（610257）相互作用，从而扰乱 Srebp1 运输。在进食过程中，mTOR 磷酸化 Crtc2 并减弱其对 COPII 依赖性 Srebp1 成熟的抑制作用。由于肥胖小鼠中 mTOR 缺陷型 Crtc2 突变体的肝脏过度表达改善了脂肪生成程序和胰岛素敏感性，这些结果证明了转录共激活因子 Crtc2 如何在进食状态和肥胖状态下调节 mTOR 介导的脂质稳态。
▼ 动物模型
Shaw et al.(2005)在成年肝脏中Lkb1（602216）被删除的条件敲除小鼠中发现CREB的转录共激活因子Torc2被去磷酸化并进入细胞核，驱动Pgc1a的表达，进而驱动Pgc1a的表达。糖异生。Torc2 的腺病毒小发夹 RNA 降低了肝脏 Lkb1 缺失小鼠的 Pgc1a 表达并使血糖水平正常化，表明 TORC2 是 LKB1-AMPK 信号在糖异生调节中的关键靶标。最后，Shaw 等人（2005）表明，二甲双胍（一种广泛使用的 2 型糖尿病治疗药物）需要肝脏中的 LKB1 来降低血糖水平。
