口面手指综合症 VI; OFD6

口腔面部手指综合征，VI 型
OFDS VI
瓦拉迪-帕普综合征
瓦拉迪综合症
多指症、唇腭裂或舌肿块以及精神运动迟缓

口腔手指综合征 VI（OFD6）是由 C5ORF42 基因（CPLANE1；纯合或复合杂合突变）引起的。614571）在染色体 5p13 上。

C5ORF42基因突变也可引起Joubert综合征17（JBTS17; 614615），一种具有重叠特征的疾病。

▼ 说明

口面手指综合征 VI 型（OFD6）或 Varadi 综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，与其他口面手指综合征的区别在于掌骨异常伴中央多指，小脑异常，包括磨牙征（Doss 等人总结，1998）和洛佩兹等人，2014）。

▼ 临床特征

Varadi 等人（1980）在近亲吉普赛群体的 7 名儿童中描述了一种“新”综合征，包括重复的大脚趾、六指畸形、唇/腭裂或舌结节，以及躯体和精神运动迟缓。有些人表现出嗅球和嗅束缺失、隐睾、腹股沟疝气和先天性心脏病。6 人中有 4 人在 2 周内死亡，1 人在 3 岁时死亡，1 人在 6 岁时死亡，第七人在 3 岁时存活。作者指出其表型与 13 三体性相似，但核型正常，家谱表明为常染色体隐性遗传。Papp 和 Varadi（1985）在 12 名儿童的兄弟姐妹中发现了另一个病例；一名已故成员也患有这种综合症。

Munke 等人（1990）根据 3 名不相关的患者提供的证据表明，磁共振成像（MRI）以及小脑缺陷的临床体征所证明的小脑蚓部发育不良是患有这种疾病的患者的一致发现，他们将其称为 VI 型口面手指综合征。手部多指畸形的特征是中央掌骨呈 Y 形。手部的“中央多指畸形”肯定是这种疾病最具体的特征。临床上，反复发作的呼吸急促和呼吸过度是小脑蚓部的显着特征。他们的 3 名患者身材矮小。与报告的全部严重智障患者相比，这 3 名患者中有 1 名智力正常。Munke 等（1990）提出 OFD VI 是 Gustavson 等（1971）、Egger 等（1982）、Gencik 和 Gencikova（1983）、Haumont 和 Pelc（1983）报道的家族中存在的疾病。 Mattei 和 Ayme（1983）和 Silengo 等人（1987）。

Muenke et al.（1991）描述了对胎儿的详细研究，其临床结果与这种疾病重叠，即嗜水综合征（236680）和 Pallister-Hall 综合征（PHS；146510）。该胎儿与Hingorani等人（1991）报道的双胞胎胎儿有许多共同的表现。

Cleper et al.（1993）报告了两个表兄弟姐妹的病例，他们都是近亲结婚的后代，患有多种先天性异常。他们的面部表情不同寻常。出生时存在多个颊牙槽系带和缺损的下牙槽嵴。两人都患有先天性心脏异常、小阴茎和隐睾。在一名患者的尸检中记录了苗勒管结构的持续存在。幸存的患者智力低下，单侧中央有额外的手指，掌骨部分形成，胼胝体部分发育不全。贪食症和阵发性高热归因于下丘脑功能障碍。Cleper 等人（1993）在幸存患者的前额上描绘了一个异位脊，在耳朵中突出的小腿螺旋和外耳道之间有一个附属褶皱。Cleper et al.（1993）认为该发现与Varadi综合征和Opitz三角头畸形综合征（211750）重叠。Stephan等（1994）提出下丘脑错构瘤是Varadi综合征的偶然表现。

Toriello（1993）回顾了所观察到的 9 种 OFD 综合征以及与帕利斯特-霍尔综合征和水致死综合征等其他疾病的临床重叠。Shashi等人（1995）报告了2位兄弟的发现与OFD II（252100）、OFD VI和Pallister-Hall综合征重叠，两人都患有先天性垂体缺失。Shashi等人（1995）提出了这可能代表一种新型OFD综合征的可能性。

Doss 等人（1998）描述了产前诊断的死产、估计孕龄 21 周的男性胎儿的神经病理学发现。尸检结果包括面部异常、右手轴后中央多指、双侧分趾、小脑蚓部缺失伴半球皮质发育不全。小脑的显微镜分析表明软膜下颗粒细胞层不存在，神经胶质结构破坏或发育不全。这些组织病理学结果表明，原发性神经元或胶质细胞缺陷，而不是相关的 Dandy-Walker 畸形，可能是这种 OFD 综合征中小脑异常的原因。

Panigrahi et al.（2013）报道了2例OFD II型和VI型特征重叠的患者。Y 形掌骨、中央多指和肾脏疾病是 VI 型的特征，而面部和手部异常以及心脏缺陷则提示 II 型。Panigrahi 等人（2013）认为 II 型和 VI 型属于同一表型谱的一部分，表型谱中较严重的一端有严重的颅内异常。

Darmency-Stamoul et al.（2013）报道了6名无血缘关系的女孩患有OFD6。所有患者均出现一种或多种口腔畸形，包括分叶舌、舌错构瘤、多系带、唇/腭裂和上唇切迹。4 名患者患有手和/或脚的轴前或轴后多指畸形。所有人的精神运动发育迟缓，伴有中度至重度精神发育迟滞。其他常见的神经系统异常包括共济失调、精细运动困难、言语能力差或缺席、口面部运动障碍和动眼神经失用症。四名患者患有通气障碍。脑部影像学显示小脑畸形、脑干畸形和后颅窝囊性扩张；所有人都有臼齿征。这些发现表明OFD6应该被纳入“Joubert综合征相关疾病”（JSRDs）之中。Darmency-Stamboul等（2013）报道的双胞胎姐妹（患者3和4），由土耳其近亲父母所生，Lambacher等（2016）发现TMEM107基因纯合突变（E45G；616183.0003）。

Lopez et al.（2014）报告了来自9个无关家庭的12名OFD6患者，其中包括8名胎儿。所有患者均出现臼齿征，并伴有小脑蚓部发育不全，并通过脑成像或神经病理学检查得到证实。其他常见特征包括舌错构瘤和/或额外的系带和/或上唇切迹、手或脚的中轴或轴前多指、Y形掌骨和下丘脑错构瘤。所有 4 名幸存患者，包括 Darmency-Stambou 等人（2013 年）报告的 1 名患者，均患有智力障碍。在 1 名患者中观察到的非典型特征分别包括股骨短、枕骨脊膜膨出、胫骨弯曲和腓骨发育不全。不存在其他纤毛病常见的特征，例如多囊肾病或视网膜疾病。

▼ 遗传

由于Varadi等人（1980）报道的家庭中的近亲关系以及该家庭和其他家庭中涉及多个同胞，Munke等人（1990）认为OFDS VI是一种常染色体隐性遗传疾病。

▼ 分子遗传学

Valente et al.（2010）报道了2名无关的阿什肯纳兹犹太人患者，一名4岁男孩和一名男胎儿，患有Joubert综合征-2（JBTS2；608091）由TMEM216基因（R73L；R73L；613277.0001）。除了脑成像上的磨牙征和多指之外，这两名患者还患有舌肿瘤或多发口腔系带，让人想起OFD6。

Lopez等人（2014）在来自11个OFD6无关家族中的9个的12名患者中，鉴定出C5ORF42基因中的14种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如614571.0007-614571.0011）。前6个家族的突变是通过外显子组测序发现的；在其余 3 个家族中，通过对 9 个临床诊断为 OFD6 或类似疾病的其他先证者的 C5ORF42 基因进行直接测序，发现了它们。鉴定出 4 个移码突变、3 个无义突变、5 个错义突变和 2 个剪接位点突变，表明至少 1 个截短突变是引起该表型所必需的。然而，尚未进行变体的功能研究。

▼ 历史

Munke 等人（1990）部分遵循 Toriello（1988）的分类，将口面手指综合征分为 7 种。