小水脑病; MHAC
积水脑畸形和小头畸形
有证据表明微水脑畸形（MHAC）是由染色体 16p13 上的 NDE1 基因（609449）纯合突变引起的。
NDE1基因突变也会导致无脑回-4（LIS4; 614019）。
▼ 说明
微积水脑畸形（MHAC）是一种严重的神经发育缺陷，其特征是极度小头畸形、严重的运动和智力障碍、痉挛和大脑形成不完全。放射学研究显示，由于大脑半球缺失或发育严重延迟，以及胼胝体、小脑和脑干发育不全，导致脑室严重扩张（Guven et al., 2012 总结）。
▼ 临床特征
Kavaslar等人（2000）报道了一个安纳托利亚（土耳其）大型近亲家庭的孩子患有小头畸形和积水无脑畸形的异常关联。此外，受影响的儿童有严重的智力和运动发育迟缓，体型非常小，枕额周长（OFC）也非常小。最年轻的患者在研究时年龄为 4.5 ，其身高相当于 7 个月时的性别平均值，体重相当于 1 个月时的体重，OFC 相当于产前的平均值。Guven 等人（2012）报道了 Kavaslar 等人（2000）报道的家族中 2 名幸存受影响的表兄弟姐妹的随访情况。患者年龄分别为 17 岁和 19 岁。两人都有骨质薄弱、鼻梁突出、整体生长不良和严重的小头畸形（分别为-11.1 和-7.8 SD）。他们有严重的智力和运动迟缓，可以在支撑下坐着，没有真正的目光接触，并且社交互动很差。神经系统检查显示眼底萎缩、头部控制能力差、手部自残、四肢轻瘫、膝盖挛缩和全身肌肉萎缩。脑部MRI显示大脑皮质区域残留，但无法区分额叶和胼胝体。小脑、蚓部和脑干发育不全。1 名患者也出现明显的脑回肥大。两人的头皮都有明显的皱纹。
Alexander等人（1995）报道了2名女性同胞的胎儿脑部破坏序列。临床结果包括出生时体型较大，头围过小，头皮有皱褶。随着时间的推移，小头畸形的程度变得更加明显。两名婴儿的头颅 CT 扫描显示，脑室明显扩张，大脑半球几乎完全缺失，大脑镰形状良好，小脑也很小。两个孩子的半定量粘多糖水平一致升高，高分辨率电泳显示出一种未鉴定的代谢物和与任何已知粘多糖沉积症不一致的模式。Alexander et al.（1995）提出神经毒性代谢物的积累可能是导致疾病表型的原因。
Schram等人（2004）报告了2个胎儿脑部退化的兄弟姐妹，类似于胎儿脑部破坏序列：来自苏里南的印度教家庭的2个兄弟，以及一个荷兰兄弟姐妹。所有儿童均患有低出生体重、小头畸形、缝合线重叠和头皮皱褶。他们的大脑CT扫描显示，大脑半球严重发育不全，周围有大量脑脊液。作者指出，这些病例中并不存在真正的积水无脑畸形，但质疑严格划分积水无脑畸形和胎儿大脑破坏序列是否合理。Schram et al.（2004）也评论说，在同胞复发的情况下，应避免使用术语“胎儿脑破坏序列”，因为破坏序列表明该疾病的外源性、散发性原因。
Abdel-Hamid 等人（2019）报道了一个家庭，其中 3 名男性同胞患有严重的脑部异常，包括早在妊娠 19 周时就在产前发现的严重小头畸形。体检时，除了严重的小头畸形外，还发现颅顶缺失、三角脸和尖下巴。所有患者均在出生后2个月内出现癫痫发作（2例为肌阵挛，1例为全身强直阵挛）；在分子遗传学研究发现 NDE1 基因突变之前，最大的同胞在 7 岁时因癫痫持续状态死亡。脑部 CT 扫描显示，2 名同胞的大脑皮层严重发育不全，伴有简化的回旋模式，2 名同胞的丘脑水平中线结构明显融合，3 名同胞的小脑和脑干发育不全。最小的同胞患有广泛的积水脑畸形。作者指出，严重小头畸形、早发性癫痫、无脑回和/或积水脑畸形的组合应引起对 NDE1 基因参与的怀疑。
▼ 遗传
Kavaslar等（2000）报道的MHAC家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Kavaslar 等人（2000）通过在单个大型近亲安纳托利亚（土耳其）家系中使用纯合性作图（Lander 和 Botstein，1987）分离微积脑畸形，显示了该疾病与染色体 16p13.3-p12.1 上的标记之间的遗传联系。 。
▼ 分子遗传学
Guven等人（2012）在土耳其近亲结婚的2名患有小脑畸形的表兄弟姐妹中（Kavaslar et al., 2000）发现了NDE1基因中的纯合基因内缺失（609449.0004）。预计该突变将导致完全无效的等位基因，但并未进行功能研究。Guven等人（2012）指出，MHAC表型比LIS4（614019）患者中观察到的更为严重，从而扩大了与NDE1突变相关的临床特征范围。
Abdel-Hamid 等人（2019）在来自埃及的非近亲父母出生的 2 名同胞中，一名患有 MHAC，另一名患有 LIS4，他们的 NDE1 基因外显子 2（W18X；W18X；609449.0005）。另一名患有微无脑回的同胞在进行分子分析之前就死亡了。父母双方都是该变异的杂合子，在公共变异数据库中未发现该变异。作者指出，NDE1 的致病性变异与多种脑畸形有关，严重小头畸形、早发性癫痫、无脑回和/或积水脑畸形的组合应引起人们对 NDE1 基因参与的怀疑。
