FANCONI 贫血，补充组 A; FANCA
范可尼贫血; FA
此条目中代表的其他实体：
范科尼贫血，包括 ESTREN-DAMESHEK 变种
范可尼贫血的 ESTREN-DAMESHEK 变种，包括
FANCONI 全血细胞减少症的 ESTREN-DAMESHEK 变种，包括
条目中使用数字符号（#）是因为补充A群范可尼贫血（FANCA）是由染色体16q24上的FANCA基因（607139）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
范可尼贫血是一种临床和遗传异质性疾病，会导致基因组不稳定。典型的临床特征包括主要器官系统发育异常、早发性骨髓衰竭和高度易患癌症。FA 的细胞特征是对 DNA 交联剂过敏和高频率的染色体畸变（表明 DNA 修复缺陷）（Deakyne 和 Mazin 总结，2011）。
Soulier et al.（2005）指出，FANCA、-C、-E、-F、-G 和 -L 蛋白是核多蛋白核心复合物的一部分，在生长的 S 期触发 FANCD2 蛋白的单泛素化激活循环和暴露于 DNA 交联剂后。FA/BRCA 途径参与 DNA 损伤的修复。
一些范可尼贫血病例表现为 VACTERL（192350）或 VACTERL-H（276950, 314390）表型。Alter等人（2007）在27例因BRCA2基因（600185）双等位基因突变而患有范可尼贫血组D1（605724）的患者中，发现5例患者有3个或更多VATER关联异常，其中1例被诊断为VACTERL -H。VATER表型在补充组A、C（227645）、E（600901）、F（603467）和G（602956）的范可尼贫血中也有报道；VACTERL-H 在 FANCB（300515）突变患者中也有报道（McCauley et al., 2011）。Savage et al.（2015）将FANCI（609053）患者添加到该列表中，并指出FANCD2（227646）和FANCL（614083）患者也被报道具有VACTERL关联特征。
范可尼贫血的遗传异质性
其他范可尼贫血互补组包括 FANCB（300514），由染色体 Xp22 上的 FANCB（300515）突变引起；FANCC（227645），由染色体9q22上的FANCC（613899）突变引起；FANCD1（605724），由染色体13q12上的BRCA2（600185）突变引起；FANCD2（227646），由染色体3p25上的FANCD2基因（613984）突变引起；FANCE（600901），由染色体6p21上的FANCE基因（613976）突变引起；FANCF（603467），由染色体11p15上的FANCF基因（613897）突变引起；FANCG（614082），由XRCC9基因突变引起（FANCG; 602956）染色体9p13；FANCI（609053），由染色体15q26上的FANCI基因（611360）突变引起；FANCJ（609054），由染色体17q22上的BRIP1基因（605882）突变引起；FANCL（614083），由PHF9基因突变引起（FANCL；608111）染色体2p16；FANCN（610832），由染色体16p12上的PALB2基因（610355）突变引起；FANCO（613390），由染色体17q22上的RAD51C（602774）突变引起；FANCP（613951），由染色体16p13上的SLX4基因（613278）突变引起；FANCQ（615272），由染色体16p13上的ERCC4基因（133520）突变引起；FANCR（617244），由染色体15q15上的RAD51基因（179617）突变引起；FANCS（617883），由染色体17q21上的BRCA1基因（113705）突变引起；FANCT（616435），由染色体1q31上的UBE2T基因（610538）突变引起；FANCU（617247），由染色体7q36上的XRCC2基因（600375）突变引起；FANCV（617243），由染色体1p36上的MAD2L2基因（604094）突变引起；FANCW（617784），由染色体16q23上的RFWD3基因（614151）突变引起。
之前指定的FANCH互补组（Joenje et al., 1997）被Joenje et al.（2000）发现与FANCA相同。
最初Meetei等人（2005）报道的一名患者因FAAP250基因（609644）突变而患有M型补充型范可尼贫血（FANCM），随后Singh等人（2009）发现患有FANCA。
▼ 临床特征
范可尼贫血的临床表现包括产前和产后生长迟缓；肾脏、心脏和骨骼畸形（拇指和桡骨缺失或异常）；典型的头部、眼睛和嘴巴较小的面部外观；听力损失；性腺功能减退和生育能力下降；皮肤异常（色素沉着过度或不足以及咖啡斑）；骨髓衰竭；以及对癌症的易感性，主要是急性髓系白血病。FA患者的预期寿命平均缩短至20年（范围，0-50）（Joenje和Patel总结，2001）。
Giampietro等人（1993）通过对国际范可尼贫血登记处登记的370名患者的临床数据进行分析，指出范可尼贫血患者之间存在“极端的临床异质性”。其中，220例（60%）为患有先天畸形的先证者。除了身材矮小、牛奶咖啡斑、放射状和肾脏畸形外，受影响的患者还出现心脏、胃肠道、中枢神经系统和各种骨骼异常。生殖器异常在男性患者中很常见。大约 50% 的患者存在桡骨异常，包括双侧拇指和桡骨缺失、单侧拇指发育不良或拇指双裂。在先天性畸形患者中，只有 28% 在出现血液学表现之前被诊断为范可尼贫血。登记中登记的所有患者中约有三分之一没有先天畸形；在这些患者中，85% 的患者至少患有以下一种疾病：皮肤色素沉着异常、小眼症，或者身高、体重或头围在同龄人中最低的 5%。大约 20% 的患者存在轻微先天性异常。
白血病是一种致命的并发症（Garriga 和 Crosby，1959），可能发生在缺乏成熟特征的家庭成员中。
Zaizov等（1969）描述了2个姐妹和1个兄弟患有与Fanconi贫血类似的全血细胞减少症，但没有先天性畸形。其中 2 名同胞出现了类似于范可尼贫血的染色体变化，并且出现斑片状色素沉着过度区域。
Hirschman et al.（1969）报道了两兄弟患有类似于范可尼贫血的再生障碍性贫血，但没有相关的先天性异常。两者都对雄激素治疗有反应，并显示出与范可尼贫血一样的染色体断裂增加。其中一种在骨髓细胞中具有稳定的易位染色体。另一个人的皮肤成纤维细胞表现出对 SV40 病毒“恶性”转化的敏感性增加，如范可尼贫血。母亲和妹妹的皮肤成纤维细胞均正常，但也表现出对“恶性”转化的敏感性增加。Alter（1981）认为Hirschman等人（1969）的病例是范可尼贫血的例子。
Swift等（1974）得出结论，范可尼贫血男性杂合子患恶性肿瘤的风险是一般人群的3.4倍。
Li 和 Potter（1978）报告了 Estren 和 Dameshek（1947）报告的 5 名患有发育不全性贫血的同胞的近亲患有典型范可尼贫血。Fanconi 患者的父母是远房表兄弟姐妹，也是 5 个兄弟姐妹的远房表兄弟姐妹。Li和Potter（1978）提出这5个同胞可能是Fanconi贫血和Blackfan-Diamond发育不全性贫血（105650）的遗传复合体。
Welshimer and Swift（1982）研究了共济失调毛细血管扩张症（AT；AT；208900）、范可尼贫血和色素性干皮病（XP），以检验杂合子可能易患纯合子中常见的一些先天畸形和发育障碍的假设。在 XP 亲属中，1,100 名亲属中有 11 人患有不明原因的智力低下，而 FA 和 AT 纯合子的 1,439 名亲属中只有 3 人表现出智力低下。四名 XP 亲属患有小头畸形，而没有 FA 或 AT 亲属患有小头畸形。AT 亲属中特发性脊柱侧凸和脊椎异常较多，而 FA 家族中则发现泌尿生殖系统和远端肢体畸形。在着色性干皮病和共济失调毛细血管扩张症中发现了相当大的基因间异质性。
Berkovitz等（1984）得出结论，范可尼贫血性发育异常代表高促性腺激素性性腺功能减退症。
De Vroede 等人（1982）观察到一对年龄相差 5 岁的兄妹同时出现全血细胞减少症，这表明可能暴露于共同的外部因素。其中一名患者表现出棒状细胞增多症，即棒状细胞突起，影响从嗜碱性成红细胞到网织红细胞的红细胞生成系列。
Macdougall 等人（1990）描述了 11 年间在约翰内斯堡观察到的 25 名非洲黑人儿童的 FA。17名（68%）儿童在观察期间死亡。白血病是2中的终末事件。对雄激素的反应很差，大多数患者需要定期输血。平均死亡年龄为 9.8 ，诊断到死亡的平均时间为 2.3 年。
根据 Auerbach（1992）的研究，对国际范可尼贫血登记处报告的所有 FA 病例进行回顾表明，至少 15% 表现为急性髓性白血病（AML）或白血病前期。这些患者通常具有核型异常的骨髓克隆，但不表现出涉及与特定癌基因相关的断点的染色体易位。
Hagerman 和 Williams（1993）展示了范可尼贫血患者典型的短拇指和牛奶咖啡斑，以及显示染色单体片段和双着丝粒染色体的细胞遗传学研究。
Young和Alter（1994）通过文献回顾得出结论，没有外部异常的FA纯合子的比例被低估了。由于影响同胞而确定的纯合子的文献报告表明，至少 25% 的纯合子没有异常。Young 和 Alter（1994）指出，此类患者代表 FA 范围的一端。
Kwee et al.（1997）报道了 2 位老年同胞的非典型 FA 病例。56岁先证者无FA血液学表现，经补充研究发现属于FA A组。她的哥哥患有血小板减少症和白细胞减少症，50岁时死于心力衰竭、尿毒症和贫血。兄弟早期的细胞遗传学检查并未显示出对丝裂霉素 C 过敏。
Wajnrajch 等人（2001）在一项针对 54 名 FA 患者的研究中发现，内分泌疾病是一种常见现象，发生在 81% 的患者中。72% 的患者患有高胰岛素血症，25% 的患者患有糖耐量受损或明显的糖尿病，44% 的患者对生长激素刺激的反应低于正常，100% 的患者自发生长激素分泌情况异常，36% 的患者患有甲状腺激素缺乏。生长激素反应低的患者往往比整个群体有更严重的生长迟缓，甲状腺功能减退症患者的身高明显更差。没有明显内分泌疾病的患者的平均身高比正常值低 2 个标准差，这表明严重身材矮小是 FA 的典型特征。补充A组患者的内分泌表型似乎相对较轻，而补充C组患者的身材损害更大，并且更容易患原发性甲状腺功能减退症。
Bakhshi等人（2006）描述了一名17岁男孩的病例，该男孩患有看似独特的淋巴细胞丝裂霉素-C（MMC）敏感性染色体断裂综合征。他患有发育迟缓、小头畸形、轻微面部畸形和体质矮小，但没有 FA 的其他表型或血液学表现。他患上了颈部 B 细胞淋巴瘤，接受标准剂量的烷化剂治疗，没有出现与化疗相关的不良副作用。正常的红细胞体积、对 MMC 不敏感的成纤维细胞以及淋巴瘤而非 AML 的发生使该患者与典型的 FA 不同。体质性侏儒症、小头畸形、MMC 敏感淋巴细胞和淋巴瘤易感性的结合似乎代表了遗传性疾病中一组不寻常的症状。
Krausz 等人（2019）研究了一名 43 岁不育西班牙男性（患者 04-170），他是近亲所生，被发现 FANCA 基因错义突变纯合。先证者患有非梗阻性无精子症，睾丸活检显示小管内完全缺乏生殖细胞（纯支持细胞综合征I型；见400042）。DEB 诱导的染色体断裂测试与 FA 体细胞嵌合体一致，并且下一代测序中 2% 至 3% 野生型等位基因的存在表明通过回复突变实现遗传逆转的可能机制。先证者的无精子兄弟（也是 FANCA 突变纯合子）中，大多数细胞中存在 DEB 诱导的染色体断裂，表明典型的完全 FA。先证者表现出一些面部畸形，但他的兄弟没有畸形特征。虽然此前兄弟曾表现出血小板、红细胞和白细胞轻度偏低，但当时并未进行进一步分析；然而，分子诊断后的后续实验室评估显示所有 3 种细胞类型均明显减少。
▼ 生化特征
Lohr 等人（1965）在 2 名兄弟和第 3 名无关患者中发现红细胞、白细胞和血小板己糖激酶活性显着降低。这显然与己糖激酶缺乏症（235700）不同，后者仅限于红细胞并仅导致溶血性贫血。己糖激酶的一致缺陷不能被视为已被证明（Brunetti et al., 1966）。
Joenje et al.（1979）通过两种孤立的检测方法发现范可尼贫血患者红细胞超氧化物歧化酶缺乏。每个抗原单位的活性和酶的电泳迁移率均正常，表明缺陷是由于调节紊乱造成的，而不是酶结构基因的突变。
Joenje and Patel（2001）指出范可尼贫血患者血清甲胎蛋白水平升高（Cassinat et al., 2000）。
▼ 其他特点
范可尼贫血的细胞周期 G2 期非常长（Dutrillaux et al., 1982），这一特征在没有其他表现时可用于诊断（Schindler et al., 1985）。Schindler等（1985）用BrdU-Hoechst流式细胞仪进行测试，以G2与G1的比值作为衡量标准。结果显示淋巴细胞停滞在G2期。在共济失调毛细血管扩张症中也发现了类似的结果（Schindler et al., 1987）。两种情况的杂合子都具有中间值（Schinzel，1991）。
▼ 遗传
Rogatko 和 Auerbach（1988）利用 Fanconi 贫血的家庭数据，在没有确定模式信息的情况下测试了一种新的分离分析方法。结果证实了单基因常染色体隐性遗传模式。
▼ 细胞遗传学
由于特定的突变容易导致多重染色体断裂（Schroeder et al., 1964；Bloom et al., 1966），自发的染色体断裂是 FA 的一个特征。
布卢姆综合征（210900）是另一种单基因疾病，伴有染色体断裂和白血病倾向。Schroeder 和 German（1974）表明，范可尼细胞中的畸变比布卢姆细胞中的畸变更多。在布卢姆综合征中，大多数交换发生在同源染色体之间，而在范可尼贫血中，交换通常发生在非同源染色体之间。
Auerbach 和 Allen（1991）在对 FA 相关白血病细胞遗传学研究的综述中发现，7 号单体和 1q 重复出现频率较高。没有出现分别与M2、M3和M5白血病相关的t（8;21）、t（15;17）或11q异常。罹患白血病的 FA 患者的平均死亡年龄为 15 岁。
Callen 等人（2002）研究了 FA A 组患者和年龄匹配对照淋巴细胞中端粒完整性和功能的几种标志物。通过 FISH 在 FA 细胞中观察到染色体外 TTAGGG 信号和具有不可检测的 TTAGGG 重复的染色体末端频率较高，表明端粒序列发生强烈断裂。与之前的报告一致，定量 FISH 分析显示 FA 染色体的双臂端粒加速缩短 0.68 kb。尽管 TRF2（602027）（一种保护人类端粒免受末端融合的端粒结合因子）正常结合，但在 FA 细胞中观察到染色体末端融合增加了 10 倍。作者得出结论，FA 中的端粒侵蚀是由分化细胞体内 TTAGGG 序列断裂率较高引起的，并且末端融合发生率的增加与 TRF2 结合无关。
▼ 测绘
范可尼贫血互补组 A 是由 FANCA 基因突变引起的，该基因对应到染色体 16q24.3（范可尼贫血/乳腺癌联盟，1996）。
排除研究
通过对国际范可尼贫血登记处包含 2 个或多个受影响后代、一个或多个近亲结婚后代或旁系同胞中多个受影响儿童的家庭进行连锁研究，Auerbach 等人（1989）将染色体 19 的长臂排除为范可尼贫血突变的位置。染色体19q被认为是该基因的候选位置，因为3个DNA修复基因（126340、126380、194360）位于该区域。
▼ 分子遗传学
Poon 等人（1974）表明范可尼贫血患者的细胞缺乏从 DNA 中切除紫外线诱导的嘧啶二聚体的能力。然而，它们能够产生单链断裂和计划外的 DNA 合成。由此，作者推断出一种核酸外切酶的缺陷，这种酶专门识别并切除 DNA 三级结构中的扭曲。Hirsch-Kauffmann 等人（1978）与其他一些研究人员一样，没有发现核酸外切酶有任何缺陷，但发现患者和杂合子母亲的 DNA 连接酶活性均降低。
Fujiwara等人（1977）提出证据表明范可尼贫血成纤维细胞去除丝裂霉素C诱导的DNA链间交联的能力受损。他们赞成DNA交联修复缺陷是导致这种疾病的染色体损伤的观点。Wunder et al.（1981）认为范可尼贫血的缺陷在于DNA修复相关酶从细胞质中的合成位点到细胞核中的作用位点的传递。研究受影响婴儿的胎盘时，发现 DNA 拓扑异构酶分布异常：在细胞质中含量较高，在核液中含量很低。目前尚不清楚缺陷是否存在于核膜或酶分子中。Wunder（1984）扩展了研究，表明范可尼胎盘和成纤维细胞中相对较高的细胞质DNA拓扑异构酶I可能是由于进入细胞核的障碍或可能与染色质结合所致。
在体细胞杂交研究中，Duckworth-Rysiecki 等人（1985）提出了至少存在 2 个 FA 互补基团的证据。它们对应于表型不同的细胞类别，在培养物中用 DNA 交联剂处理后表现出不同的半保守 DNA 合成恢复率（Moustacchi 等人，1987），并且电子显微镜显示不同的 DNA 交联去除率（Rousset 等人） ., 1990）。然而，这些研究没有提供可靠的方法来确定特定患者的互补组，临床表型和遗传类别之间也没有任何明显的相关性。
培养的 FA 细胞对丝裂霉素 C 等 DNA 交联剂异常敏感，而对辐射的敏感性接近正常。在Zakrzewski和Sperling（1982）的手中，基于丝裂霉素C敏感性的互补研究表明，当来自不同种族的细胞之间进行融合时，没有异质性的证据。Zakrzewski 等人（1983）对 4 名患者的细胞系杂交进行了互补研究，这些患者被假定有不同的生化损伤（1983），得出结论认为突变是等位基因的。
各种细胞系对 DNA 交联处理的异质反应表明遗传异质性（Moustacchi 和 Diatloff-Zito，1985），互补研究也是如此（参见 300514）。Diatloff-Zito等人（1986）发现，将正常DNA转染到FA细胞中，可使细胞对丝裂霉素C的作用产生抵抗力。转染自身细胞的DNA或酵母或鲑鱼精子的DNA则不会产生抵抗力。
Shaham 等人（1987）同样通过转染实验发现，人类和中国仓鼠中存在的 DNA 序列将纠正 FA 的 2 种细胞缺陷：自发染色体断裂以及对细胞杀伤和断裂作用的超敏反应。双官能烷基化剂二环氧丁烷。这些观察结果为克隆“FA 基因”、绘制图谱并确定其基因产物和精确功能开辟了道路。Chaganti 和 Houldsworth（1991）进行了评论。
Strathdee et al.（1992）提出至少有4个不同的FA基因，其中任何一个基因的突变都可以导致FA表型。
Auerbach（1992）认为，FA 的细胞缺陷会导致染色体不稳定、对 DNA 损伤过敏以及等位基因丢失突变的超突变性，从而导致白血病的易感性是一个多步骤的过程。Auerbach（1992）指出拓扑异构酶I（TOP1；126420）和增殖细胞核抗原（PCNA；176740）作为互补组A的FA候选基因，因为它们位于染色体20上并且其功能已知。Saito等人（1994）通过化学切割错配扫描和核苷酸测序对来自FA细胞的拓扑异构酶I cDNA进行了突变分析。A组FA细胞系GM1309未检测到突变。
Levran 等人（1997）使用 SSCP 分析从国际范可尼贫血登记处的 97 名不同种族和民族的 FA 患者的基因组 DNA 中筛查 FAA 基因（607139）的突变。总共检测到85个变异带。其中四十五个变异可能是良性多态性，四十个变异被认为是可能的致病突变。
Wijker 等人（1999）通过对欧洲 FA 研究小组 EUFAR 确定的 90 名患者进行 FAA 基因突变筛查，研究了 Fanconi 贫血的分子病理学。鉴定出高度异质性的突变谱，在 34 名患者中检测到 31 种不同的突变。这些突变分散在整个基因中，大多数突变预计会导致 FAA 蛋白的缺失。突变谱的异质性和基因内缺失的频率对 FA 的分子诊断提出了相当大的挑战。
Joenje 和 Patel（2001）回顾了范可尼贫血的分子基础。他们将范可尼贫血、着色性干皮病（见 278700）和遗传性非息肉病性结直肠癌（见 120435）称为“看守基因疾病”，所有这些疾病都具有基因组不稳定和强烈的癌症易感性。这些疾病的特征是维持基因组完整性的能力受损，从而导致促进细胞转化和肿瘤形成的关键遗传变化加速积累。因此，这些疾病的癌症易感性是主要遗传缺陷的间接结果。Grompe 和 D\'Andrea（2001）回顾了 FA 的分子遗传学，并指出了链间交联修复模型中 BRCA1 与 8 个 FA 互补组蛋白的假定相互作用。
D\'Andrea（2003）回顾了一些研究，表明通过种系突变、体细胞突变或 FA 基因的表观遗传沉默对 FA/BRCA 途径的破坏可能会导致上皮癌的进展。
Soulier et al.（2005）发现53名范可尼贫血患者中有8名（15%）出现了自发的基因回复，纠正了FA突变。对所有 8 名回复患者的外周血细胞进行免疫印迹分析，检测到 FANCD2 单泛素化，表明这些细胞中的 FA/BRCA 通路是完整的。相比之下，8 个回复突变体中有 6 个的成纤维细胞显示出异常的 FANCD2 模式，表明外周血细胞中存在功能性 FA 回复。剩下的 2 个回复突变体的染色体断裂测试呈阳性，表明存在体细胞嵌合体。遗传逆转与较高的血细胞计数以及临床稳定性或改善相关。
Meetei et al.（2005）最初报道，源自2个同胞的细胞系由于FAAP250基因的双等位基因突变而具有FANCM（FANCM；609644），Singh et al.（2009）鉴定了FANCA基因的双等位基因突变（607139.0011和607139.0012）。Singh 等人（2009）指出，只有 1 名同胞具有该疾病的临床特征，并且临床受影响的同胞仅携带 1 个 FANCM 突变。临床上未受影响的同胞（EUFA867）同时携带双等位基因FANCA突变和双等位基因FANCM变异（609644.0001和609644.0002）。Singh等人（2009）将受影响的同胞重新分类为患有FANCA，并提出未患病同胞的FANCM缺陷可能推翻了FANCA缺陷并改变了临床结果，甚至可能减弱表型。
Krausz 等人通过对一名 43 岁不育西班牙男性（患者 04-170）进行外显子组测序，该男性患有非梗阻性无精症和睾丸活检中仅支持细胞综合征（SCO），其中已知的无精症原因已被排除。 2019）鉴定出FANCA基因错义突变纯合性（R880Q；607139.0013）。他受影响的兄弟也是该突变的纯合子。对另外 27 名患有无精症和 SCO 的不育西班牙男性进行 FANCA 变异筛查，这些男性的血小板计数低于 200,000/L，平均红细胞体积大于 85 fL，结果显示 1 名患者（患者 14-339）患有复合型FANCA突变杂合（607139.0014-607139.0015）。作者建议，在患有 SCO 的不育男性中筛查 FANCA 变异可能会在出现严重的疾病临床表现之前识别出未确诊的 FA 患者。
排除研究
Schweiger等（1987）提出范可尼贫血的缺陷之一是ADP-核糖基化受损。多项孤立观察表明ADPRT（173870）可能是范可尼贫血的突变位点；然而，Flick et al.（1992）在FA患者的互补A组细胞（细胞系GM6914）中未发现异常。
▼ 诊断
Rosendorff 和 Bernstein（1988）得出结论，DEB 和丝裂霉素 C 体外增强染色体断裂通常是鉴定 FA 纯合子的可靠技术，但不能依赖于鉴定个体 FA 杂合子。
产前诊断
Auerbach 等人（1985）尝试对 30 个处于危险中的胎儿进行产前诊断，使用增加的基线和 DEB 诱导的羊水细胞（以及 4 例中的绒毛膜绒毛细胞）染色体断裂作为影响的衡量标准。其中七个胎儿被诊断为受影响；2 人继续履行，5 人终止。2 名足月的婴儿受到临床影响；其中 2 名流产者存在先天性畸形，包括拇指和桡骨畸形。其余23例诊断无FA型异常，未发现FA临床提示。
Auerbach等人（1986）通过DEB诱导的染色体断裂研究将研究范围扩大到妊娠前三个月。对 10 次妊娠的基线染色体断裂和用药后染色体断裂情况进行分析：2 次，诊断出范可尼贫血；2 次，诊断为范可尼贫血；在8中，即使胎儿处于危险之中，FA也被排除。结果是明确的。
Poole等人（1992）描述了一对同卵双胞胎女孩，她们在出生时就根据肢体异常和其中一名双胞胎的基线染色体断裂频率明显增加而被诊断为范可尼贫血。经过 13 年的随访，他们没有出现再生障碍性贫血或 FA 的其他血液学表现。此外，两个实验室的重复研究表明，没有证据表明双胞胎中的基线或 DEB 诱导的染色体断裂有所增加。采用Auerbach等（1989）开发的FA诊断评分系统，得到FA概率系数为0.98。通过国际 FA 登记，另外 15 名患者的 FA 概率评分为 0.75 或更高，但未患再生障碍性贫血且 DEB 阴性。Poole et al.（1992）建议这些患者不应被视为 FA 的实例，他们可能代表一组具有遗传性和非遗传性原因的异质性疾病，例如 Holt-Oram 综合征（142900）、VATER 和 VACTERL 关联（192350）和 IVIC 综合征（147750）。
▼ 临床管理
Deeg等（1983）对8例范可尼贫血患者进行了同种异体骨髓移植。七名患者单独接受环磷酰胺预处理，另一名患者接受环磷酰胺加丙卡巴肼和抗胸腺细胞球蛋白预处理。全部都已植入。3人死于移植物抗宿主病（GVHD；见614395）和脑出血之一。其中四株在嫁接后存活了 647 至 3,435 天。两个人都很好；2 名患有慢性 GVHD 的患者正在改善。
Porfirio等（1989）发现铁螯合剂去铁胺（DFO）部分纠正了范可尼贫血的染色体不稳定性。该研究的假设是范可尼贫血发病机制之一可能是细胞清除活性氧的能力受损。白细胞内可螯合铁池与自由基形成之间似乎存在关系。Porfirio 等人（1989）得出的结论是，设想用 DFO 进行治疗试验是很诱人的。
Gluckman 等人（1989）通过给予一名患有严重范可尼贫血的 5 岁男孩的冷冻保存的脐带血实现了造血重建，而该姐妹的产前检测显示未受该疾病影响，具有正常的核型，并且与患者的 HLA 相同。他们使用了专门为治疗此类患者而开发的移植前调理程序。该技术利用了异常细胞对交联 DNA 的烷化剂和辐射的超敏性。Broxmeyer 等人（1989）提出脐带血可能对这种造血重建有用。
Gluckman等（1992）根据国际骨髓移植登记处的记录，对同种异体骨髓移植（BMT）的结果进行了初步报告。他们建议，由于BMT的良好效果、之前输血的不良影响、长期大剂量雄激素治疗可能产生的毒性以及白血病转化的风险，似乎建议对所有携带HLA的患者进行移植-一旦发生需要雄激素治疗的全血细胞减少症，相同的同胞。Kohli-Kumar 等人（1994）报告了 18 名患者匹配同胞骨髓移植的结果。
Emerit 等人（1995）在 Fanconi 贫血患者血浆中发现的断裂因子具有可能的治疗意义。正如之前关于共济失调毛细血管扩张症和布卢姆综合征的报道，范可尼贫血患者的血浆中可以证明可转移的致染色体断裂物质。虽然来自纯合子的所有血浆超滤液都具有染色体损伤特性，但断裂物质必须集中在大多数杂合子中才能达到可检测的水平。断裂作用是通过超氧自由基的中介作用发挥的，因为它经常被超氧化物歧化酶抑制。这进一步证明范可尼贫血中存在促氧化状态。断裂活性可能在产生血细胞的骨髓进行性损伤中发挥作用，并可能使患者容易患上癌症和白血病。可以建议以断裂原血浆活性为指导，预防性使用抗氧化剂。
Rackoff et al.（1996）报道了粒细胞集落刺激因子（GCSF）的长期给药；138970）对范可尼贫血患者的骨髓产生刺激作用，可用于维持这些患者临床上足够的绝对中性粒细胞计数。在一些患者中，GCSF 对多种造血谱系具有有益作用，并且可以与细胞因子方案联合用于治疗进行性再生障碍性贫血患者。Rackoff et al.（1996）也报道GCSF增加了范可尼贫血患者循环CD34细胞的数量。
范可尼贫血相关的骨髓衰竭可以通过成功的异基因造血干细胞（HSC）移植来治愈。然而，对于 HLA 相同同胞以外的捐赠者，这种方法会导致高发病率和低生存率。因此，Grewal等（2004）采用植入前遗传学诊断（PGD）来选择体外受精（IVF）产生的不受FA影响且与先证者HLA相同的胚胎。该患者是一名 6 岁女孩，患有 FA 和骨髓增生异常，之前接受过羟甲龙和泼尼松治疗。她的父母在 4 年内接受了 5 个周期的 IVF 治疗，并在子宫内移植了 7 个胚胎，最终成功怀孕。分娩后 28 天，患者接受了与其新生儿同胞捐赠者的 HLA 相同的脐带血 HSC 移植。中性粒细胞在第 17 天恢复，没有随后出现急性或慢性移植物抗宿主病。截至报告时，移植后2.5年，患者状况良好，造血功能正常。据称，这是首次使用 IVF 和 PGD 成功移植来自根据特定疾病和 HLA 特征选择的供体的 HSC。Grewal et al.（2004）讨论了所涉及的医学、法律和伦理问题。
Farrell等（1994）回顾了Lewis等（1991）最初诊断为Baller-Gerold综合征（218600）的患者，并在发现慢性血小板减少症的基础上将诊断改为范可尼贫血。异常类型包括双侧放射状缺损、右肾发育不良、室间隔缺损、肛门前置、持续性泄殖腔和先天性脑积水。两个实验室的二环氧丁烷（DEB）染色体测试显示每个细胞的平均染色体断裂率升高，与该诊断一致。Farrell等（1994）指出，基于染色体断裂研究，VACTERL伴脑积水（276950）也被证明代表范可尼贫血。
Rossbach 等人（1996）描述了 2 名疑似患有 Baller-Gerold 综合征的兄弟，其中一人先前被诊断为与脑积水相关的椎骨、心脏、肾脏和肢体异常、肛门闭锁和气管食管瘘（VACTERL），由于其中之一出现严重血小板减少症，对染色体断裂进行了评估。与对照组相比，两名患者的自发断裂和断裂剂诱导的断裂均显着增加。Farrell等人（1994年）在先前诊断为Baller-Gerold综合征的患者中以及Toriello等人（1991年）在3名VACTERL与脑积水相关的患者中报道了与范可尼贫血一致的临床表现和染色体断裂。和Porteous 等人（1992）。作者评论说，这些观察结果强调了范可尼贫血的临床异质性，并提出了这些综合征是否是不同的疾病或同一疾病的表型变异的问题。
Raya等人（2009）表明，在纠正遗传缺陷后，范可尼贫血患者的体细胞可以被重编程为多能性，以产生患者特异性的诱导PS（iPS）细胞。这些细胞系看起来与健康个体的人类胚胎干细胞和 iPS 细胞没有区别。最重要的是，Raya等人（2009）证明，修正后的范可尼贫血特异性iPS细胞可以产生表型正常（即无病）的骨髓和红细胞谱系的造血祖细胞。Raya 等人（2009）得出的结论是，他们的数据提供了概念证明，即 iPS 细胞技术可用于生成经过疾病纠正的患者特异性细胞，对细胞治疗应用具有潜在价值。Raya等人（2009）能够从3名FA患者中诱导iPS细胞，其中2名来自FA-A补充组，1名来自FA-D2补充组。
▼ 群体遗传学
Joenje和Patel（2001）指出，范可尼贫血在世界范围内的普遍患病率为百万分之1-5，并且存在于所有种族和民族群体中，估计杂合突变携带者频率在0.3%至1%之间。
Rosendorff et al.（1987）估计，南非荷兰语白人中 FA 的出生发生率至少为 22,000 分之一，计算出的杂合子患病率约为 77 分之一。他们将这种异常高的基因频率归因于创始人效应。创始人效应得到了南非荷兰语人群中疾病与标记 D16S303 之间等位基因关联的有力支持（Pronk 等，1995）。Alter（1992）得出结论，南非荷兰语人的范可尼贫血代表了这种异质性疾病最明显的分化形式。她的结论是，黑人的范可尼贫血在临床上与除南非荷兰人以外的其他群体的贫血没有区别。
Buchwald（1995）根据对来自欧洲和美国/加拿大的 47 例 FA 患者的互补分析，确定了以下各亚型的频率：A 组 31 例（66%），B 组 2 例（4.3%）， C组6例（12.7%），D组2例（4.3%），E组6例（12.7%）。上述数据是根据多份报告整理而成。Joenje（1996）在欧洲范可尼贫血研究小组的报告中发现，在来自德国和荷兰的种族和临床上未经选择的FA患者中，FA-A在德国最为常见（13/22，59%），而在荷兰则最常见。大多数患者为FA-C（4/6，67%）。
Jakobs et al.（1997）确定了由北美 16 名无关 FA 患者代表的互补组。大多数患者属于FA补充A组（69%），其次是FA-C组（18%）、FA-D组（4%）、FA-B或FA-E组（9%）。
Savoia 等人（1996）发现，通过互补分析，12 名范可尼贫血患者中有 11 名属于互补组 A。4 个和 7 个家庭分别来自威尼托和坎帕尼亚地区的 2 个地理集群，这些集群被认为由处于生殖隔离的相关家庭。患者的临床特征显示出家庭内和家庭间的异质性，尽管总体上该疾病的病程相对较轻。由于这两个地区的种群很可能代表遗传分离株，Savoia 等人（1996）的发现预测了染色体 16 上 FAA 基因侧翼标记的连锁不平衡。因此，他们得出结论，来自这些 FA 家族的 DNA 可能有助于通过单倍型不平衡作图对基因进行位置克隆。
Tipping et al.（2001）利用微卫星和单核苷酸多态性标记对南非荷兰语人群的26个范可尼贫血家族进行了基因分型，并检测到了5个范可尼单倍型。FANCA 基因的突变扫描揭示了这些单倍型与 4 种不同突变的关联。最常见的是外显子12-31（607139.0007）的基因内缺失，在46名无关的Afrikaner FA患者中约占FA染色体的60%，而其他2个突变约占20%。在南非荷兰语祖先的欧洲人群中筛查这些突变，发现一名来自德国西部鲁尔地区的患者，他是主要缺失的杂合子。该突变与南非荷兰语患者中相同的独特 FANCA 单倍型相关。FA 对 12 个南非荷兰语家庭的家谱调查显示，他们都是 1688 年 6 月 5 日抵达开普敦的一对法国胡格诺派夫妇的后裔；突变分析表明，主要突变的携带者是同一对夫妇的后代。分子和谱系学证据与 17 世纪末主要突变遗传到德国西部和开普敦的情况一致，证实了南非 FA 的创始人效应的存在。
Rosenberg等人（2003）在一项对北美145名FA患者的回顾性研究中报道，其中9人发展为白血病，14人发展为总共18种实体瘤。所有癌症中观察到的癌症与预期癌症的比率为 50，所有实体瘤为 48，白血病为 785。观察到的实体瘤与预期实体瘤的最高比例为：外阴癌 4,317，食道癌 2,362，头颈癌 706。
Kutler et al.（2003）分析了国际范可尼贫血登记处登记的 754 名北美 FA 患者的临床数据，其中 601 名（80%）出现骨髓衰竭，173 名（23%）出现骨髓衰竭，总计 199 例。肿瘤。120 例（60%）肿瘤为血液性肿瘤，79 例（40%）为非血液性肿瘤。发生骨髓衰竭以及血液和非血液肿瘤的风险随着年龄的增长而增加，到 40 岁时，累积发生率分别为 90%、33% 和 28%。单变量分析显示，与 A 组和 G 组相比，补充 C 组的骨髓衰竭发生时间明显更早，且生存率更差；然而，这些组之间的血液或非血液肿瘤发展时间没有显着差异。
Levitus et al.（2004）将范可尼贫血的 11 种遗传亚型制成表格，根据 1994-2003 年欧洲范可尼贫血研究计划分类的前 241 个 FA 家族，给出了互补组相对患病率的饼图。
▼ 命名法
Alter（1992）在一篇评论中指出，范可尼贫血实际上应该被称为范可尼综合征，因为原发性缺陷不是造血、皮肤或骨科的缺陷，但可能与 DNA 修复以某种方式相关。然而，范可尼综合征这一名称已被用来描述肾小管功能障碍的特定症状。
Joenje et al.（2000）建议，未来将 FA 患者分配到新的补充组应符合严格的标准。新组应基于至少 2 名 FA 患者，其细胞系被排除在所有已知组之外，并且在融合杂交中无法相互补充，或者，如果只有一个这样的细胞系可用，则应基于携带该细胞系中的致病突变。
▼ 动物模型
Cheng等人（2000）创造了Fanca缺陷型基因敲除小鼠，并表明它们具有活力并且没有可检测到的发育异常。血液学参数显示，约 20 周龄的小鼠血小板计数略有下降，红细胞平均细胞体积略有增加，但这并未进展为贫血。与 FA 患者的临床表型一致，雄性和雌性小鼠均表现出性腺功能减退和生育能力受损。此外，基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞表现出自发的染色体不稳定，并对交联剂丝裂霉素 C 的断裂作用高度敏感。
Wong等人（2003）培育了Fanca -/- 小鼠，其中Fanca 外显子1 至6 被β-半乳糖苷酶报道基因结构取代。纯合子表现出类似 FA 的表型，包括生长迟缓、小眼症、颅面畸形（在其他 Fanca 小鼠模型中未发现）和性腺功能减退症。纯合女性表现出生殖早衰和卵巢囊肿发生率增加。纯合子的生育缺陷可能与迁移到性腺脊期间原始生殖细胞数量的减少有关。纯合雄性表现出错配减数分裂染色体频率升高和生殖细胞凋亡增加，暗示 Fanca 在减数分裂重组中的作用。作者认为 FA 途径可能在生殖生殖细胞的维持和减数分裂重组中发挥作用。
Pulliam-Leath等（2010）发现Fancc -/-（613899）；Fancg -/-（602956）双突变小鼠出现自发性血液学后遗症，包括骨髓衰竭、急性髓系白血病、骨髓增生异常、复杂随机染色体异常等。 Fancc -/- 小鼠或 Fancg -/- 小鼠未发育。对单突变小鼠细胞的研究表明，Fancg 的缺失导致多个造血区室的缺陷比 Fancc 的缺失更严重，这表明这 2 个基因在造血作用中具有不重叠的作用。然而，单突变细胞和双突变细胞对 DNA 交联剂表现出相似的敏感性。双突变小鼠的表型与人类范可尼贫血患者的表型最为一致。
▼ 历史
Guido Fanconi 于 1927 年首次描述了这种综合征（Fanconi, 1927）。Estren 和 Dameshek（1947）描述的这种疾病被称为范可尼贫血的 Estren-Dameshek 变体（Nowell 等，1984）。除了不存在范可尼贫血典型的先天畸形之外，其特征在所有方面都与成熟的范可尼贫血相同。
Stevens 和 Meyer（2002）对两位瑞士先驱血液学家 Eduard Glanzmann（1887-1959）和 Guido Fanconi（1892-1979）的工作进行了回顾。
