基质抗原3；STAG3

基质素3
COHESIN 子单元 SA3

HGNC 批准的基因符号：STAG3

细胞遗传学定位：7q22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:100,177,724-100,219,334（来自 NCBI）

▼ 说明

STAG3 基因编码粘连蛋白的子单元，粘连蛋白是一种大型蛋白质复合物，对于减数分裂过程中染色体的正确配对和分离至关重要（Caburet 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

Pezzi et al.（2000）鉴定出与保守核基质蛋白STAG1（604358）和STAG2（300826）同源的人和小鼠EST片段。他们利用这些 EST 筛选睾丸 cDNA 文库，克隆了人类和睾丸 STAG3 cDNA，分别编码 1,225 和 1,240 个氨基酸的推导蛋白。人 STAG3 与 stag3 蛋白具有 75% 的序列同一性，与人 STAG1 和 STAG2 具有约 45% 的相似性。STAG3 包含一个酸性 C 端结构域、一个在哺乳动物基质蛋白中保守的 28 个氨基酸结构域，以及一个在所有基质蛋白家族成员中保守的 86 个氨基酸结构域（称为 SCD）。人体组织的 Northern 印迹分析揭示了 4.5 kb STAG3 转录物的睾丸特异性表达。在小鼠组织中，在经历第一次减数分裂的雄性生殖细胞中发现最高水平的表达。Pezzi et al.（2000）利用免疫荧光对发育中的雄性生殖细胞进行研究，发现STAG3与联会复合体相关，在合子期细胞中高表达，在粗线期细胞中中度表达。

▼ 基因结构

Pezzi et al.（2000）确定STAG3包含34个外显子，跨度超过30 kb。

▼ 测绘

Pezzi等（2000）通过体细胞杂交分析和放射杂交分析，将人类STAG3基因定位到染色体7q22。通过种间回交分析，他们将小鼠 Stag3 基因定位到染色体 5 上与人类 7q22 保守同线性的区域。

通过基因组序列分析，Pezzi et al.（2000）鉴定了 6 个截短的 STAG3 样序列，它们也对应到染色体 7。Pezzi et al.（2000）指出，其中 2 个序列对应到 7q11.23 和侧翼断点，通常与威廉姆斯-博伊伦综合征（194050）。

▼ 分子遗传学

卵巢早衰 8

在一个患有卵巢早衰的巴勒斯坦大家庭中，染色体7（POF8; 615723），Caburet et al.（2014）鉴定了STAG3基因（608489.0001）中1-bp缺失的纯合性。该缺失通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病一起分离。

Le Quesne Stabej 等（2016）在黎巴嫩近亲家庭的 2 个患有卵巢早衰的姐妹中鉴定出 STAG3 基因（608489.0002）中 2 bp 重复的纯合性。这种突变以杂合性的形式存在于他们的父母中，而在他们未受影响的姐妹中没有发现。

He等人（2018）在2名患有POF的汉族姐妹中鉴定出STAG3基因（608489.0003）剪接位点突变的纯合性，而她们未受影响的父母和兄弟是杂合子。

Franca 等人（2019）在一名收养的 21 岁巴西 POF 女性中鉴定出 STAG3 基因中 1 bp 重复（608489.0004）和无义突变（Y650X；Y650X；608489.0005），在 200 名有生育能力的巴西女性或公共变异数据库中都没有发现这两种情况。

Jaillard et al.（2020）在一名患有 POF 的 35 岁女性中鉴定出 STAG3 基因（R321H；R321H；608489.0010）。桑格测序证实先证者及其患有非梗阻性无精症的不育兄弟（SPGF61；619672）；她未受影响的父母和一个可生育的兄弟是该变异的杂合子，公共变异数据库中未发现该变异。

Mellone et al.（2021）在一名患有 POF 的 19 岁塞内加尔女性中鉴定出 STAG3 基因（608489.0011）中 4 bp 缺失的纯合性。桑格测序证实了该变异，但公共变异数据库中未发现该变异；先证者父母的 DNA 无法用于分析。

生精失败 61

Riera-Escamilla 等人（2019）在 33 名患有非梗阻性无精子症的不育男性队列中分析了一组 175 个无精子症相关基因的人类直系同源基因，并鉴定了一名减数分裂完全停滞的西班牙男性（SPGF61；619672），他是STAG3基因突变的复合杂合子：1-bp重复（608489.0006）和剪接位点突变（608489.0007）。桑格测序显示先证者的可育兄弟是1-bp重复的杂合携带者。

在 MERGE 不育德国男性队列的一个子集中，包括 28 名因完全减数分裂停滞而患有非梗阻性无精症的个体，van der Bijl 等人（2019）对 STAG3 基因进行了测序，并鉴定出 1 名男性为无义复合杂合子（R438X） ; 608489.0008）和一个错义（L421R; 608489.0009）突变。他未受影响的父母和可生育的兄弟均具有其中 1 个突变的杂合子，这些突变在 gnomAD 数据库中均以较低的次要等位基因频率存在。对先证者外显子组数据的检查并未发现 53 个减数分裂相关基因中存在任何可以解释其不孕症的其他变异。通过全外显子组测序，在来自 MERGE 队列的另外 275 名患有隐精症或无精症的不育男性中，没有发现 STAG3 的罕见变异。

Jaillard et al.（2020）在一名患有非梗阻性无精子症的不育男性中鉴定出STAG3（R321H；R321H；608489.0010）。他患有 POF 的妹妹也是该变异的纯合子，该变异在其未受影响的父母和一个可生育的兄弟中以杂合性存在。

▼ 动物模型

Caburet et al.（2014）生成了 Stag3 缺失小鼠，除了雄性和雌性不育外，没有明显的表型。对 1、2 和 6 周龄 Stag3 缺失雌性小鼠的整个卵巢进行组织学分析，显示明显缺乏卵母细胞和卵泡以及致密基质，表明存在严重且非常早期的卵巢发育不全。对妊娠 15.5 至 19.5 天的卵母细胞的分析表明，突变卵母细胞中的轴向元件没有进展超过细线期，而是保持非常短，而不是伸长形成细线晚期和合子期野生型卵母细胞中观察到的细 SYCP3（604759）线。野生型和 Stag3 缺失胎儿卵巢中各种减数分裂粘连蛋白子单元和 SYCP3 的免疫标记显示，突变小鼠中其他粘连蛋白与 SYCP3 的共定位不存在或非常有限。突变的卵母细胞还表现出着丝粒姐妹染色单体内聚力的明显丧失。Caburet et al.（2014）得出结论，STAG3对于小鼠和人类功能性粘连蛋白环和联会复合物的形成至关重要，并表明含有STAG3的粘连蛋白复合物在维持哺乳动物卵母细胞中姐妹染色单体的粘连中发挥着核心作用。

▼ 等位基因变异体（11个选例）：

.0001 卵巢早衰 8

STAG3、1-BP 删除、968C

巴勒斯坦近亲大家庭的 4 名姐妹患有卵巢早衰（POF8；615723），Caburet et al.（2014）鉴定出STAG3基因外显子7中1-bp缺失（c.968delC）的纯合性，导致移码，预计会导致STAG结构域内出现提前终止密码子（Phe187fsTer7）。该突变与家族中的疾病完全分离。

.0002 卵巢早衰 8

STAG3，2-BP DUP，1947CT

2名黎巴嫩姐妹患有原发性卵巢功能不全（POF8；615723），Le Quesne Stabej et al.（2016）鉴定了STAG3基因第19号外显子中2-bp重复（c.1947_1948dupCT，NM_012447.3）的纯合性，导致移码和截短的蛋白质（Tyr650SerfsTer22）。他们的表亲父母在重复上是杂合的，而他们未受影响的姐妹在参考序列上是纯合的。

.0003 卵巢早衰 8

STAG3、IVS15、GA、+5（rs376787666）

2例卵巢早衰的汉族姐妹（POF8；He et al.（2018）鉴定了STAG3基因15号内含子中c.1573+5G-A转换（c.1573+5G-A, NM_012447.2）的纯合性。他们未受影响的父母和兄弟的突变为杂合子，在千人基因组计划或ExAC数据库中未发现该突变，但在GO-ESP数据库中以较低的次要等位基因频率（0.00008）存在。患者 mRNA 的 RT-PCR 显示由于外显子 15 的跳跃以及外显子 14 和 16 的框外融合导致的截短片段，导致移码导致提前终止密码子（Leu490ThrfsTer10）。两姐妹均出现原发性闭经、乳房小且未发育、性腺条状促性腺激素升高。

.0004 卵巢早衰 8

STAG3，1-BP DUP，291C

一名被收养的 21 岁巴西女性，患有原发性闭经，超声检查卵巢未见（POF8；Franca et al.（2019）鉴定出STAG3基因（c.291dupC，NM_001282716）中1-bp重复的复合杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Asn98GlnfsTer2）的移码，以及c.615723）。 1950C-A颠换，产生tyr650-to-ter（Y650X; 608489.0005）替代。在 200 名有生育能力的巴西女性、609 名巴西老年人的外显子组或千人基因组计划、NHLBI/EVS、dbSNP、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现这两种突变。

.0005 卵巢早衰 8

STAG3、TYR650TER

讨论 STAG3 基因中的 c.1950C-A 颠换（c.1950C-A, NM_001282716），导致 tyr650-to-ter（Y650X）取代，该取代在采用的 21 年中以复合杂合状态发现-患有卵巢早衰的巴西老年妇女（POF8；615723），Franca 等人（2019），参见 608489.0004。

.0006 生精衰竭 61

STAG3，1-BP DUP，1762G

一名不育的西班牙男性（07-002）减数分裂完全停滞（SPGF61；619672），Riera-Escamilla 等人（2019）鉴定了 STAG3 基因突变的复合杂合性：1-bp 重复（c.1762dupG，NM_001282718.2），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ala588GlyfsTer9）），因此蛋白质缺乏整个犰狳型结构域；STAG3内含子23剪接位点突变（c.2394+1G-A；608489.0007）。在 gnomAD 数据库中发现了 1 bp 重复，次要等位基因频率为 0.000004073，而剪接突变在 gnomAD 中不存在。桑格测序显示先证者的可育兄弟是1-bp重复的杂合携带者。

.0007 生精衰竭 61

STAG3、IVS23、GA、+1

讨论 STAG3 基因第 23 内含子的剪接位点突变（c.2394+1G-A, NM_001282716），该突变在减数分裂完全停滞的不育西班牙男性（07-002）中以复合杂合状态发现（SPGF61；Riera-Escamilla 等人（2019），参见 619672），参见 608489.0006。

.0008 生精失败 61

STAG3、ARG438TER

一名不育的德国男性（M870）减数分裂完全停滞（SPGF61；619672），van der Bijl et al.（2019）鉴定了 STAG3 基因突变的复合杂合性：c.1312C-T 转换（c.1312C-T, NM_012447.3）导致 arg438-to-ter（R438X））取代，以及c.1262T-G颠换，产生leu421-to-arg（L421R; 608489.0009）在高度保守残基处的取代。Sanger 测序证实，未受影响的父母均具有其中 1 个变异的杂合子，先证者的可育兄弟具有 L421R 变异的杂合子。这两种变体在 gnomAD 数据库中均以较低的次要等位基因频率存在（分别为 0.000028 和 0.000004）。对先证者染色体扩散的分析揭示了染色体结构的巨大畸变，没有细胞发育到晚合子期之后。减数分裂特异性蛋白SYCP3（604759）染色显示，约81%的细胞没有染色体轴，19%的细胞仅显示非常短的轴信号。同样，SMC3（606062）染色表明绝大多数细胞中没有形成粘连蛋白轴。与对照组相比，患者细胞中未检测到 STAG3 蛋白信号。观察到广泛扩散的γ-H2AX（参见H2AFX，601772）信号，证实细胞仍处于合子期。抗着丝粒抗体染色显示，与对照相比，患者样本中着丝粒的数量显着增加，一些样本显示出超过 46 个信号，表明除了突触失败之外，还存在内聚力损失。

.0009 生精衰竭 61

STAG3、LEU421ARG

讨论 STAG3 基因中的 c.1262T-G 颠换（c.1262T-G, NM_012447.3），导致 leu421-to-arg（L421R）取代，这种情况在不育的德国人中以复合杂合状态发现减数分裂完全停滞的人（M879）（SPGF61；619672），van der Bijl 等人（2019），参见 608489.0008。

.0010 原发性卵巢衰竭 8

生精失败 61，包括

STAG3、ARG321HIS

一名 35 岁女性，青春期延迟、促性腺激素升高、卵巢较小（POF8；Jaillard et al.（2020）鉴定了STAG3基因中c.962G-A转换（c.962G-A, NM_012447.3）的纯合性，导致arg321到his（R321H）的取代基质蛋白保守结构域的 ARM 重复序列中高度保守的残基。桑格测序证实先证者及其不育兄弟的突变为纯合性，该兄弟因精母细胞阶段生精停滞而患有非梗阻性无精症（SPGF61；619672）；她未受影响的父母和一个可生育的兄弟是该变异的杂合子，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变异。通过对不育兄弟的睾丸组织进行免疫组织化学染色，在生精小管中检测不到 STAG3。注意到女性先证者至少有 1 个带有卵泡的卵巢发育，与之前报道的具有双侧条纹卵巢的 STAG3 相关 POF 患者相比，作者认为错义变异可能导致残留的 STAG3 活性和稍微不那么严重的影响。表型。

.0011 原发性卵巢衰竭 8

STAG3、4-BP DEL、3381AGAA

一名 19 岁塞内加尔女性，原发性闭经、促性腺激素升高、卵巢不可见（卵巢早衰-8，POF8；615723），Mellone 等人（2021）鉴定出 STAG3 基因第 30 号外显子中 4 bp 缺失（c.3381_3384delAGAA, NM_001282716.1）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Glu1128MetfsTer42）。桑格测序证实了该变异，但在公共变异数据库中未发现该变异。先证者父母的 DNA 无法用于分析。