利伯法布综合症; LIBF

LIBERFARB 综合症

脊柱骨骺端发育不良，LIBERFARB 型；SEMDLIBF

有证据表明 Liberfarb 综合征（LIBF）是由染色体 22q12 上的 PISD 基因（612770）纯合突变引起的。

▼ 说明

Liberfarb 综合征是一种累及结缔组织、骨骼、视网膜、耳朵和大脑的进行性疾病。患者表现出严重的身材矮小和脊柱侧弯，伴有胸椎后凸和腰椎前凸。严重的关节松弛会导致肘部、臀部和膝盖脱位。眼部检查结果与早发性视网膜变性一致，并且存在中度至重度早发性听力损失。小头畸形在学龄期就很明显，患者表现出发育迟缓和智力缺陷（Peter et al., 2019）。已经观察到临床变异性，一些患者在骨骼发育不良所涉及的严重程度和部位方面存在差异，并且该综合征的其他特征也存在差异（Girisha et al., 2019；赵等，2019）。

▼ 临床特征

Liberfarb 等人（1986）描述了一名 11 岁女孩患有严重的视网膜色素变性，并伴有严重的肌肉骨骼异常、生长障碍、反复呼吸系统问题、感音神经性听力损失和智力迟钝。肌肉骨骼异常包括长骨短、关节过度伸展、脊柱侧弯、脊柱前凸、隐性脊柱裂、桡骨头脱位、髋关节脱位、膝盖外翻畸形并伴有髌骨横向脱位。9.3岁时，她出现严重身材矮小和体重过轻，身高87.5厘米，体重10公斤（分别为25个月大和15个月大儿童的平均水平）。7岁时在一次哮吼发作期间发现了声门下狭窄，尽管进行了多次气管翻修，但声门下狭窄仍然存在。先证者在 7.5 岁时出现夜视困难；11岁时，她的双眼视力为20/80，但针孔并没有改善。眼底检查显示视盘苍白，视网膜血管极度稀疏。视网膜全周出现萎缩，双侧黄斑及周周部有大量色素沉积。视网膜电图（ERG）反应减少或无法记录，表明视网膜功能广泛受损。眼电图显示低振幅，提示视网膜色素上皮（RPE）功能受损，视觉诱发反应模式反转显示黄斑严重受损。总而言之，电生理数据表明弥漫性视网膜功能障碍与绦虫视网膜变性一致。10.5 岁时的听力评估显示双侧中度至重度感音神经性听力损失。她的英语和葡萄牙语的接受和表达能力极差，被诊断患有轻度至中度智力障碍。作者将骨骼检查结果指定为脊椎骨骺发育不良，但表明严重的韧带松弛而不是任何原发性异常可能导致骨骺和椎骨的发育畸形。没有类似表型的家族史，她的父母也不知道有近亲结婚；然而，他们的家族都来自亚速尔群岛。

Peter等人（2019）对Liberfarb等人（1986）的患者进行了随访，指出她因心脏骤停和缺氧性脑病去世，享年35岁。他们还指出，父母是近亲关系。

Peter等人（2019）报告了来自葡萄牙大陆（家庭1）和巴西（家庭2）的2个无血缘关系的近亲家庭的2对兄弟，他们表现出早发性视网膜变性、感音神经性听力损失、小头畸形、智力障碍和骨骼发育不良伴有进行性身材矮小和脊柱侧弯。作者指出，两组兄弟的表型与 Liberfarb 等人（1986）报道的女性患者的表型相似。出生时没有患者出现脊柱侧凸或明显关节脱位，但骨骺发育不良和关节松弛共同导致髋关节脱位和严重的膝外翻以及进行性严重脊柱变形，伴有胸椎后凸、腰椎前凸和不同程度的脊柱变形。脊柱侧凸。所有骨骺的骨化明显延迟，导致关节不稳定和骨龄延迟，并且在儿童时期也观察到细小的干骺端条纹。作者将其归类为以骨骺受累为主的脊柱骨干骺发育不良，但指出严重的关节不稳定和进行性的严重脊柱变形在临床上比骨骼发育不良更显着。另一个主要特征是儿童期发病的视网膜变性，伴有视神经盘苍白、RPE 斑点、视网膜血管口径严重缩小以及骨针色素沉积区域。小头畸形在出生时并不存在，但到了学龄期就明显了，此时发育迟缓被注意到是显着的。听力损失似乎也不是先天性的，而是在童年时期形成的。作者将这种疾病命名为 Liberfarb 综合征。

临床变异性

Girisha 等人（2019）报告了一名来自无关印度家庭的 3 岁女孩（P1）和 9 岁男孩（P2）患有“无法分类”形式的脊椎干骺端发育不良和 PISD 基因突变。先证者表现出身材矮小、小头畸形、轻度面部畸形、颈椎畸形、骨骺大、干骺端发育不良和拇外翻。这个女孩在婴儿期就患有脊柱后凸症；3岁时的其他特征包括宽手腕和双肘伸展有限。9 个月大时的 X 光检查显示，椎骨呈扁平状，具有前喙状结构，股骨近端和远端以及胫骨近端具有锯齿状轮廓的大骨骺，以及长骨的普遍干骺端不规则；这些特征在三岁时得到改善。此外，髂嵴不规则且呈花边状。男孩的 X 光检查显示，椎骨呈扁平状，股骨头骨骺稍大，伴有髋内翻，长骨有轻度干骺端发育不良。作者指出，患者似乎表现出与年龄相关的差异，随着年龄的增长，干骺端发育不良和巨骨骺变得不那么明显，而髋内翻在年龄较大时变得明显。据报告，视力和听力正常，精神运动发育正常。

赵等人（2019）研究了两名身材矮小、骨骼发育不良和 PISD 基因突变的姐妹。两人在童年早期都患有先天性白内障和多种呼吸道疾病，还有进行性身材矮小、感音神经性听力损失和轻度整体发育迟缓。他们表现出独特的面部外观，鼻梁凹陷和中面部发育不全。两人均患有声门下狭窄，姐姐需要进行气管切开术，姐姐在 28 岁时仍有残余喘鸣；妹妹25岁时也被诊断出患有气管软化症并出现呼吸代偿失调。两者儿童时期的骨骼检查相似，显示骨龄延迟、轻度胸椎扁平椎、干骺端条纹和短指畸形。连续脑部 MRI 显示胼胝体体积逐渐减少和髓鞘形成不足。Zhu et al.（2019）注意到受影响的姐妹与 Girisha et al.（2019）报告的 2 名患者之间的表型相似性。

▼ 遗传

Peter等人（2019）报道的LIBF在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Peter 等人（2019）在来自葡萄牙大陆（家族 1）和巴西（家族 2）的 2 个不相关的 Liberfarb 综合征近亲家庭中，KIF22 基因（603213）突变阴性，进行了纯合性定位，并鉴定了一个 3.36-Mb染色体22上的区域，不仅在分析的3个患者中完全纯合，而且在所有3个患者中都显示出相同的单倍型（chr22:29,456,733-32,811,952；GRCh37）。作者计算出单倍型的大小相当于大约 9.92 个减数分裂，这表明葡萄牙和巴西患者在大约 5 代之前有一个共同的祖先。

▼ 分子遗传学

Peter等人（2019）在来自2个不相关的近亲家庭的2组兄弟中，患有Liberfarb综合征，对应到染色体22，鉴定出PISD基因（612770.0001）中10bp缺失的纯合性，该基因在两个家庭中与疾病分离。Liberfarb 等人（1986）最初报道的患者 DNA 进行靶向 Sanger 测序（LIB-001），从石蜡包埋的食管手术活检中提取，证实存在相同的 10 bp 缺失。

Girisha 等人（2019）在来自无关印度家庭的患有“无法分类”形式的脊椎骨干骺发育不良的受影响女孩（P1）和男孩（P2）中，已知骨骼发育不良相关基因突变呈阴性，Girisha 等人（2019）鉴定出纯合性PISD基因错义突变（C266Y；612770.0002）与疾病分离，在对照或 gnomAD 数据库中未发现。对纯合性区域的分析表明这两个家族之间存在远亲血缘关系。

在 2 名患有进行性身材矮小和骨骼发育不良的姐妹中，Zhao 等人（2019）鉴定出了错义突变的复合杂合性（R277Q；R277Q；612770.0003）和PISD基因中的剪接突变（612770.0004）。