线粒体肌病，发作性，伴或不伴视神经萎缩和可逆性白质脑病；MEOAL

在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明伴有或不伴有视神经萎缩和可逆性白质脑病（MEOAL）的阵发性线粒体肌病是由染色体19p13上的FDX2基因（614585）纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有或不伴有视神经萎缩和可逆性白质脑病（MEOAL）的阵发性线粒体肌病是一种常染色体隐性遗传神经肌肉疾病，其主要特征是儿童期发病的进行性肌无力和运动不耐受。患者会出现阵发性加重，这可能与血清肌酸激酶或乳酸升高有关。其他更多变化的特征可能包括视神经萎缩、可逆性白质脑病以及后来出现的感觉运动性多发性神经病。该疾病是由于 Fe-S 簇形成受损造成的，Fe-S 簇是线粒体正常功能的重要辅助因子（Gurgel-Giannetti 等人总结，2018 年）

▼ 临床特征

Spiegel等人（2014）报道了一名15岁女孩，其父母是近亲犹太摩洛哥人，患有肌病并伴有乳酸性酸中毒。她的精神运动发育一直正常，直到 12 岁时，她开始出现反复发作的近端肌无力和与乳酸性酸中毒和血清肌酸激酶升高相关的肌红蛋白尿。肌肉活检组织学正常，但线粒体呼吸链复合物 I、II 和 III 明显下降至正常值的 6% 至 36%，其中复合物 II 受影响最严重。乌头酸酶（ACO2; 100850）活性也降低至25%。这些发现表明 Fe-S 依赖性酶受到损害。未发现视神经萎缩。

Gurgel-Giannetti 等人（2018）报道了来自同一地理区域的 2 个明显不相关的巴西家庭的 6 名患者，其神经表型复杂。据了解，其中一个家庭是近亲。在报告发布时，三名患者正处于人生的第一个十年，另外三名患者已成年，并且这些特征随着年龄的增长而变化。即使在一个家庭内，这些特征也有很大差异。患者在生命的最初几年因非进行性视神经萎缩而出现眼球震颤和视力障碍。4 名患者运动发育迟缓，但 1 名患者发育正常。一名患者（患者1）具有整体发育迟缓和畸形特征，这归因于染色体9的额外巧合四体性。在儿童时期，患者反复发作肌无力、痉挛和肌痛，通常与运动、感染、或低温，有时会导致暂时丧失行走能力。一名患者患有横纹肌溶解症并伴有血清肌酸激酶升高。运动特征包括肌病、上运动神经元体征和感觉运动轴突多发性神经病的组合，这种病在 10 岁以上的患者中很明显。其他可变特征包括步态异常、反射减弱、轻度痉挛、近端和远端无力、高弓足和上睑下垂。一名患者 33 岁时出现进行性无力，只能坐在轮椅上。儿童时期的脑成像显示视神经和交叉发育不良，以及皮层下白质和有时脑桥中轻度进行性 T2 加权高信号。然而，在 7 至 9 岁之间，白质 MRI 异常趋于消退，显示出显着改善。在大脑异常发现时进行临床评估的三名患者没有相应的锥体或锥体外系体征。作者认为，可逆性白质脑病可能与解决髓鞘内水肿有关。对 4 名患者进行的肌肉活检显示出参差不齐的红色纤维以及 SDH 和 COX 阴性纤维，与线粒体异常一致。其他特征包括线粒体增殖、旁晶内含物、铁积累以及复合物 II 和 IV 表达减少，尽管 1 名测试患者的线粒体呼吸链酶活性正常。家族 1 中的几位患者还患有小细胞性贫血、中性粒细胞减少症和亚临床甲状腺功能减退症。

▼ 遗传

Gurgel-Giannetti等人（2018）报道的MEOAL在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Spiegel et al.（2014）在一名摩洛哥犹太人近亲出生的15岁女孩中发现了MEOAL，其FDX2基因的起始密码子（M1L；M1L；614585.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者肌肉和成纤维细胞显示出几乎检测不到的 FDX2 蛋白水平，这与功能丧失一致。

Gurgel-Giannetti 等人（2018）在来自同一地理区域的 2 个明显不相关的巴西家族的 6 名 MEOAL 患者中发现了 FDX2 基因纯合错义突变（P144L；614585.0002）。通过纯合性作图和全外显子组测序相结合，在第一个家族中发现了该突变，并通过桑格测序证实，该突变与该家族中的疾病分离。在接受全外显子组测序的第二个家庭的受影响个体中也发现了相同的突变。每个家族 1 名患者的骨骼肌样本显示，与对照相比，蛋白质水平严重降低，而 mRNA 水平与对照相似，表明突变蛋白不稳定。这些发现与铁硫簇的形成受损一致，铁硫簇对于线粒体的正常功能至关重要。

▼ 历史

Coleman 等人（1967）描述了 2 例患者在 5 至 10 岁时出现进行性近端和随后远端肌肉疲劳和无力。肌肉活检显示线粒体异常大，具有高氧化酶活性和中性脂肪异常积累。肌肉线粒体含有异常的四层结构（Price et al., 1967）。