先天性肌病 1B，常染色体隐性遗传; CMYP1B
伴有外部眼肌麻痹的小核肌病
小核肌病
多核肌病
多微核肌病
伴有外部眼肌麻痹的多核肌病
伴有外部眼肌麻痹的多核疾病
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性遗传先天性肌病-1B（CMYP1B）是由染色体19q13上的RYR1基因（180901）纯合或复合杂合突变引起的。
RYR1基因杂合突变导致常染色体显性CMYP1A（117000），与CMYP1B临床表现重叠，但较不严重。
▼ 说明
先天性肌病-1B（CMYP1B）是一种常染色体隐性遗传的骨骼肌疾病，其特征是出生后不久或儿童早期出现严重肌张力减退和全身性肌肉无力，伴有运动发育迟缓、全身性肌肉无力和萎缩、行走或跑步困难。受影响的个体表现出近端肌肉无力，伴有轴和肩带受累、外部眼肌麻痹和延髓无力，通常导致喂养困难和呼吸功能不全。常见的骨科并发症包括关节松弛、远端挛缩、髋关节脱位、腭裂和脊柱侧凸。血清肌酸激酶正常。表型的严重程度各不相同（Jungbluth et al., 2005；Bharucha-Goebel 等，2013）。一些患者在子宫内出现症状，包括胎动减少、羊水过多和宫内生长受限。受影响最严重的患者在子宫内出现胎儿运动不能、关节弯曲和肺发育不全，导致胎儿或围产期死亡（McKie et al., 2014）。隐性RYR1突变患者的骨骼肌活检可显示出不同的特征，包括多微型核（Ferreiro and Fardeau, 2002）、中央核（Jungbluth et al., 2002）、先天性纤维型不比例（CFTD）（Monnier et al., 2009） ）和中心核肌病（Wilmshurst et al., 2010）。
关于先天性肌病遗传异质性的讨论，参见CMYP1A（117000）。
▼ 临床特征
Engel 等人（1971）首先报道了 2 名受影响的同胞患有多微小核肌病。该疾病是一种先天性肌病，病理检查显示肌纤维多灶性变性。
Bethlem等人（1978）注意到2名同胞（C家族，患者7和8）出现外部眼肌麻痹，其中肌肉活检显示多核和局灶性交叉条纹缺失。Van Wijngaarden 等人（1977）也报道了该家族。
Swash 和 Schwartz（1981）报道了 2 兄弟和 1 姐妹患有先天性肌病，临床特征为近端无力和眼外肌麻痹，组织学特征为骨骼肌中多核和交叉条纹的局灶性缺失。两兄弟都表现出高度拱形的上颚。其中一位兄弟受到的影响比另一位更严重，他在 14 岁时因支原体肺炎出现呼吸衰竭，需要机械通气 3 天。另外两个姐妹和父母均临床正常。Swash 和 Schwartz（1981）注意到与 Bethlem 等人（1978）描述的表型相似。Swash 和 Schwartz（1981）指出，既往报道的眼肌麻痹伴有核样病变的患者，无论有或没有多核，均以局灶性交叉条纹缺失为显着特征（Engel et al., 1971；Van Wijngaarden 等人，1977；Bethlem 等人，1978），就像他们的患者一样。作者认为这种疾病是多核疾病的一种遗传上独特的亚型。
Jungbluth等（2000）报道了19例小核肌病中的2例，其中2例具有完全的外部眼肌麻痹和严重的表型，包括肌张力减退和面部、轴向和近端肌无力。
Ferreiro et al.（2000）报道了 38 名经组织学证实患有小核肌病的患者中，有 3 名患者患有产前发病的先天性广泛性关节弯曲，作者认为这是多小核病的一种独特亚型。其他特征包括长头畸形、突出的鼻根、斜睑裂、高弓形腭、低位耳朵和短颈，伴有轻度翼状胬肉。两兄弟还有钟形胸廓、斜指、双侧隐睾和单手掌折痕。所有 3 名患者均有中度、以轴肌为主的肌无力、早期严重后凸或脊柱后凸，以及呼吸肺活量降低。
Ferreiro等人（2002）报道了阿尔及利亚近亲家庭的3名患有CMYP1B的受影响成员，病理上表现为中央核心疾病，短暂表现为小核心肌病。这 3 名儿童在婴儿期表现出中度无力，主要表现为轴肌、骨盆带和手部、关节过度松弛，骨骼肌活检显示有多个小核心。3 名患者成年后的肌肉活检显示典型的中央核心病变，伴有杆状体；在健康的父母中没有发现核心。遗传分析发现RYR1基因存在纯合突变（P3527S；180901.0021）。该家族代表了中央核心疾病的第一个变体，经基因证明是隐性遗传，并短暂表现为小核心肌病。
在一次关于多微型疾病的国际研讨会上，Ferreiro 和 Fardeau（2002）报告了 4 名患者，除了与该疾病的典型形式相似的全身肌肉受累外，还患有不同严重程度的外部眼肌麻痹。在这组人中，面部无力，尤其是下脸，非常严重。
Jungbluth等（2002）报道了一名近亲结婚的19岁女孩，肌肉活检显示CMYP1B为中央核心疾病。她 4 岁时出现中度近端无力和轻度脊柱侧凸。她患有髋带无力、脊柱侧凸、腰椎前凸和跟腱挛缩。没有注意到面部无力。骨骼肌活检显示纤维尺寸存在差异，内部细胞核增加，一些棒状结构以及多个微型核心和核心。
Monnier等人（2003）报道了一名17岁的突尼斯男孩，其父母为近亲，其骨骼肌活检结果显示CMYP1B具有核心和多微型核心。他患有新生儿肌张力低下、3岁时行走时运动发育迟缓、12岁时全身肌肉无力和萎缩并丧失行走能力、呼吸功能不全、脊柱侧弯、面部畸形、胸部畸形和眼部麻痹。血清肌酸激酶正常。
Jungbluth等（2005）报道了来自5个家系的11名患有CMYP1B的个体，表现为多微小核病和眼外肌麻痹。其中一个家庭（家庭2）先前已被Swash 和Schwartz（1981）报道过。所有患者均表现出相当同质的临床表型，在新生儿期或婴儿早期出现明显的全身肌张力减退和虚弱，并伴有喂养和呼吸困难。1个家庭2例患者出现胎动减少、羊水过多、水肿等产前症状。大多数人在童年时期表现出运动发育迟缓和跑步困难；一些患者还报告步行距离有限。患者表现出颈肩带肌肉萎缩；与远端肌肉群相比，轴向和近端肌肉群的无力最为明显。外部眼肌麻痹主要影响向上和横向凝视。6 名患者因寒冷而加剧虚弱。其他特征包括韧带松弛、中度脊柱侧凸和呼吸功能中度受损。血清肌酸激酶正常。骨骼肌活检显示非特异性肌病变化，纤维尺寸变化和中央成核增加。1 型和 2 型纤维都显示出多个和单芯病变，这些病变延伸了整个纤维直径，但通常不延伸到整个纵轴。交叉条纹局部缺失，正常肌原纤维模式紊乱。5 名患者的腿部肌肉 MRI 显示，与缝匠肌和比目鱼肌相比，股薄肌和腓肠肌相对较少。
Monnier 等人（2008）报道了 9 个不相关的非近亲家庭，其中受影响的个体患有由 RYR1 基因双等位基因突变引起的严重隐性先天性肌病。临床表现各不相同：4名先证者表现出与严重呼吸问题相关的非常严重的新生儿肌张力低下，而其他5名先证者则具有相对中等或中度的表型。所有记录的患者都有眼外肌受累，其他可变特征包括面部瘫痪、肌萎缩、脊柱侧凸、脊柱后凸和关节挛缩。骨骼活检显示核心病变，其大小和方面从小到大的弥漫性核心不等，在纵轴上延伸了不同的距离。一名新生儿发病的受影响男性表现出轻度间歇性 3-甲基戊二酸尿症，这是一种非特异性表现。所有患者均被发现在复合杂合性中至少有 1 个无效 RYR1 等位基因与另一种致病性突变（参见例如 180901.0022 和 180901.0032），反映出 RYR1 蛋白的关键功能下降低于 50%。所有杂合子携带者在临床上均不受影响。
Monnier 等人（2009）报道了一名新生男性患有全身肌张力低下、所有 4 个肢体完全无法活动、青蛙姿势和喂养困难。他全身肌肉无力，影响中轴和面部肌肉，导致失神症和睁眼困难。有轻度远端关节弯曲，但无颅面异常。他患有进行性呼吸衰竭，并在两个月大时死亡。骨骼肌活检显示纤维尺寸变异，约 10% 的纤维具有内部细胞核，并且 1 型纤维占主导地位，对应于先天性纤维类型不平衡。尽管不存在明确的核心，但观察到局灶性、不明确的氧化活性缺乏，这可以解释为非典型核心。电子显微镜显示肌原纤维的局灶性损失和 Z 波段流的肌节解体的小病灶。诊断为非典型多微小核肌病。分子分析确定了 RYR1 基因 2 个突变的复合杂合性，其中 1 个是基因组大缺失。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。
Wilmshurst et al.（2010）报道了 17 名来自无关非近亲家庭的 CMYP1B 患者，临床病理诊断为与 RYR1 突变相关的中心核肌病。12 名来自南非，5 名来自欧洲国家。除 1 例外，所有新生儿均从出生起就出现肌张力低下和虚弱，并且大多数有喂养困难。经常报告胎动减少。临床特征包括运动发育迟缓、只能坐或行走、眼外肌受累、近端肌无力和频繁的呼吸道感染。8 名仅实现坐姿，8 名仅实现行走，1 名两者均未实现。延髓受累也很常见，其中 3 例需要胃造口术。三名患者患有脊柱侧弯。所有患者都有相似的外观，有肌病面容、倒V形嘴和上睑下垂。骨骼肌活检显示约 10% 的纤维具有中央核，且以 1 型纤维为主。还有 2 型肥大伴纤维类型不比例。早期活检中没有人出现核心样结构，但随访中 3 名患者中有 2 名出现轻度中心或微型核心结构。此外，大多数活检显示氧化异常的中心积累。电子显微镜研究显示 Z 线流，5 具有明显的核心状结构。Wilmshurst 等人（2010）注意到与 Jungbluth 等人（2007）和 Monnier 等人（2008）报告的患者表型重叠。
Clarke等人（2010）在4个家族的5名受影响成员中发现了复合杂合RYR1突变，这些成员患有先天性肌病，其特征是肌肉活检中的先天性纤维型不比例（CFTD）。所有患者在出生时或儿童早期均表现出严重的肌无力和不同但普遍的肌病特征，包括肌病面容、眼肌麻痹、高弓腭和呼吸功能不全。患者 1 从出生起就患有全身肌张力低下、运动发育迟缓、肌肉萎缩、眼肌麻痹和面部无力。他需要夜间持续气道正压通气和胃造口管；他三岁时死于呼吸衰竭。2号患者从出生起就有严重的肌张力低下和呼吸功能不全，青蛙腿姿势，抗重力运动差，外眼肌麻痹，上睑下垂，哭声无力。他在出生 26 天时接受插管，但在拔管后 1 个月时死亡。血清肌酸激酶正常。患者3是一名29岁男性，出生时全身肌张力低下，喂养不良，行走迟缓，无法跑步。他身材消瘦，全身肌肉萎缩，面部瘦长，下垂，眼肌麻痹，斜视，面部无力，上颚高拱，张口减少。其他特征包括脊柱侧凸、跟腱挛缩、髋关节屈曲挛缩和用力肺活量下降。血清肌酸激酶正常。患者4和5是同胞，年龄分别为18岁和12，在婴儿期或幼儿期就诊，因下肢近端肌肉无力而出现行走和跑步困难。其他可变特征包括全身肌肉萎缩、高尔斯征阳性、轻度面部无力伴下垂、轻度肩胛翼和轻度脊柱侧凸。均未出现眼肌麻痹或挛缩，血清肌酸激酶正常。12 岁患者 4 的 MRI 显示臀大肌、股外侧肌、大收肌和比目鱼肌受累，股直肌、半腱肌、股薄肌、胫骨前肌和腓肠肌不受影响。所有患者的骨骼肌活检均符合 CFTD 的病理诊断，其中 1 型纤维相对于 2 型纤维萎缩，并且没有核心或杆状结构。其他病理特征包括内化细胞核和肌原纤维紊乱。所有患者均携带 1 个 RYR1 无效突变和 1 个错义突变。除一名患有单侧上睑下垂的母亲外，所有父母均未受到临床影响。这些个体没有恶性高热家族史，尽管作者指出，由于杂合的 RYR1 错义突变尤其可能导致易感性，因此对于常染色体隐性遗传患者，在麻醉期间和进行体外收缩性测试时应采取标准的恶性高热预防措施CFTD。Clarke等（2010）得出结论，RYR1突变是CFTD先天性肌病相对常见的原因。
Kondo等人（2012）报道了一名日本男性婴儿患有与RYR1基因复合杂合突变相关的严重先天性肌病。胎儿时期因颈项透明带、胎儿运动不能和羊水过多而变得复杂。出生后，他出现全身肌张力低下、紫绀、心动过缓，需要插管。人们注意到他脸型狭窄、面部肌肉无力、上颚高拱、眼肌麻痹和青蛙腿姿势。其他特征包括小阴茎、阴囊发育不良和隐睾。尽管他在婴儿期有严重的生长迟缓，但后来恢复到了正常的参数。然而，他没有眼睛或吞咽运动。1 岁 9 个月时，他表现出表情丰富的面部表情和一些活跃的肢体运动，但他无法坐下或说话，需要机械通气。他表现出了一定的社会发展。肌肉活检显示细胞质线状体和非常小的1型纤维，这是主要的纤维类型（71%）。未观察到中央核心或微型核心。通过大规模并行测序鉴定RYR1突变，并通过桑格测序确认；每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。Kondo et al.（2012）评论说，RYR1突变通常与线状杆状体的病理发现无关，但先天性肌病的表现可能存在异质性。
Klein 等人（2012）描述了来自 36 个家庭的 46 名患者患有与双等位基因 RYR1 突变相关的先天性肌病，与常染色体隐性遗传一致。所有携带隐性突变的患者均在出生后 10 年内出现，大多数是在出生时或产前。所有患者均有近端无力，部分有远端无力，大多数有轴向和面部无力。更多变化的特征包括喂养困难和眼外肌受累。骨骼肌活检倾向于显示 1 型纤维占主导地位或均匀性以及核心样病变；一些显示了迷你核心。Klein 等人（2012）得出结论，双等位基因 RYR1 突变至少与杂合突变一样频繁，并且 RYR1 相关肌病的临床和病理特征存在显着变异。
Bharucha-Goebel等人（2013）报道了7例因RYR1基因隐性突变而患有严重CMYP1B的患者。大多数人在子宫内就有症状，包括胎动减少、羊水过多和宫内生长受限。出生时出现的不同特征包括肌张力低下、喂养困难、关节挛缩、髋关节脱位和呼吸功能不全。其他可变特征包括脊柱后侧凸、腭裂、脊柱僵硬和眼肌麻痹。所有患者的运动里程碑均出现延迟，但没有人显示出智力障碍的证据。骨骼肌活组织检查变化很大，显示纤维化、小纤维、非特异性肌病变化，以及 1 型纤维占主导地位，有或没有不明确的核心。影像学显示股直肌未受影响。不存在基因型/表型相关性，也没有进行变体的功能研究。
致死性胎儿运动不能表型
McKie et al.（2014）报道了3个无血缘关系的近亲家庭因反复出现胎儿运动不能而导致妊娠终止或宫内死亡。这些家庭分别有荷兰、巴基斯坦和巴勒斯坦血统。产前超声检查显示胎儿运动不能、关节挛缩和颈项透明层增加。尸检显示关节弯曲、肺发育不全、囊性水瘤，并且经常出现马蹄内翻足。一些受影响的胎儿有翼状胬肉和/或畸形面部特征，例如距离过远、睑裂下斜、耳朵位置低和腭裂。宫内生长不受限制。2 名受影响同胞的骨骼肌活检显示纤维损失、纤维尺寸变异性增加、纤维化引起的肌内膜间距增加以及 1 型纤维萎缩的趋势。超微结构检查显示肌纤维萎缩，伴有肌原纤维紊乱和 Z 盘缺失。
临床变异性
Matthews等人（2018）报道了2例无关的患者（病例1和病例2），其患有与RYR1基因复合杂合变异相关的周期性麻痹。病例1是一名54岁男性，自婴儿期起就有先天性肌病病史，34岁时出现周期性瘫痪。他步态蹒跚，脸瘦长，上颚高拱，脊柱前凸，反射减弱，眼肌麻痹。骨骼肌活检显示一些核心状结构。麦克马尼斯周期性麻痹试验呈阳性。病例2是一名42岁的瑞士女性，自23岁起就有间歇性肌无力病史。她没有肌病特征，肌电图和肌肉活检正常，麦克马尼斯试验呈阴性。
▼ 遗传
Monnier et al.（2003）报道的CMYP1B在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
已报道了核心符合常染色体隐性遗传的先天性肌病病例（Manzur et al., 1998, Ferreiro et al., 2002, Jungbluth et al., 2002）。
Zhou等人（2006）提出的证据表明，RYR1基因经历多态性、组织特异性和发育调节的等位基因沉默，这可以揭示核心肌病患者的隐性突变。他们的数据还表明，印记是这种现象的一种可能机制，并且类似的机制可以在人类表型异质性和遗传模式的不规则性中发挥作用。Klein et al.（2012）发现，Zhou et al.（2006）报道的一些骨骼肌中单等位基因表达明显突变的患者，发现有另一个终止RYR1突变，导致无义介导的mRNA衰减和缺失。表达。
▼ 群体遗传学
Wilmshurst et al.（2010）在来自南非的CMYP1B患者中发现了3种复发性RYR1突变（180901.0035-180901.0037）。单倍型分析表明创始人效应。
▼ 发病机制
Zhou等人（2013）发现，隐性RYR1突变患者的骨骼肌中突变RYR1转录本和蛋白的水平降低。尽管二氢吡啶受体（DHPR）的α子单元CACNA1S（114208）的mRNA水平正常，但患者肌肉中DHPR蛋白水平降低，并且骨骼肌中DHPR-RYR1共定位被破坏。转染RYR1 siRNA的人成肌细胞证实，RYR1的敲低不仅会下调DHPR，还会下调参与兴奋-收缩（EC）耦合的其他蛋白的表达。这些变化也与所有 3 种肌醇-1,4,5-三磷酸受体（ITPR1, 147265；ITPR1, 147265；ITPR2，600144；ITPR3，147267）。然而，ITPR 钙通道的上调并不能补偿 RYR1 介导的钙释放的缺乏。结果表明，RYR1 缺陷可导致 EC 解偶联并改变几种参与钙稳态的蛋白质的表达模式，从而可能影响这些疾病的表现。
▼ 分子遗传学
Ferreiro等人（2002）在患有CMYP1B的阿尔及利亚近亲家族的受影响成员中发现了RYR1基因的纯合错义突变（P3527S；180901.0021）。
Jungbluth et al.（2002）在一名近亲结婚（家庭1）的19岁女孩中发现了一个携带CMYP1B的RYR1基因纯合错义突变（V4849I；180901.0022）。Kossugue 等人（2007）在一名 9 岁女孩中发现了 RYR1 基因中的纯合 V4849I 取代，该女孩的父母为近亲，患有常染色体隐性遗传 CMYP1B，肌肉活检显示中央核心疾病。
Monnier et al.（2003）和Jungbluth et al.（2005）在CMYP1B患者中鉴定出RYR1基因的双等位基因突变（参见例如180901.0025-180901.0029），表现为伴有外部眼肌麻痹的小核肌病。
Monnier等人（2008）报道了一名9岁的荷兰男孩，患有严重的常染色体隐性肌病，伴有上睑下垂和面部双侧瘫痪，与RYR1基因复合杂合突变：V4849I和4-bp插入（180901.0032）有关。Monnier et al.（2008）推测，由于该患者具有低效移码RYR1等位基因，因此与具有纯合V4849I突变的患者相比，所产生的表型更为严重。
Wilmshurst等人（2010）在17名不相关的CMYP1B患者和临床病理学诊断为中心核肌病（CNM）的患者中发现了RYR1基因的突变（参见例如180901.0035-180901.0037）。除 3 名患者外，所有患者均发现无义和错义突变的复合杂合性，其中 3 名患者未发现第二个致病等位基因。其中 12 名患者来自南非，单倍型分析表明某些突变等位基因存在创始人效应。这 17 名患者是从 24 名诊断为 CNM 的患者中确定的，表明 RYR1 突变可以解释这种肌病亚型。
McKie等（2014）在来自3个患有CMYP1B家族的胎儿中，表现为胎儿运动失能变形/致死性翼状胬肉综合征，在RYR1基因中发现了3种不同的纯合无义突变或基因内缺失突变（180901.0039-180901.0041）。McKie et al.（2014）建议，即使在没有RYR1相关疾病的特定组织病理学指标的情况下，对于严重的早期致死性胎儿运动不能的病例也应该进行RYR1突变分析。这些患者是从具有相同表型的 36 个家庭中确定的；8.3% 的人发现 RYR1 突变。
▼ 动物模型
Takeshima 等人（1994）的研究结果支持了先天性肌病中 RYR1 突变的参与。骨骼肌利阿诺定受体基因定向突变的纯合小鼠在围产期死亡，骨骼肌严重异常。生理条件下对电刺激的收缩反应在突变肌肉中被完全消除，尽管利阿诺定受体以外的骨骼肌类型似乎存在，因为对咖啡因的反应被保留。Takeshima et al.（1994）解释该结果表明骨骼肌利阿诺定受体对于肌肉成熟和兴奋收缩（EC）耦合都是必需的，并且EC耦合过程中骨骼肌受体的功能不能被改变。被受体的其他亚型取代。
