痉挛性共济失调 3，常染色体隐性遗传; SPAX3

常染色体隐性痉挛性共济失调伴白质脑病；ARSAL

常染色体隐性痉挛性共济失调-3（SPAX3）是由涉及染色体2q33上的MARS2基因（609728）的纯合或复合杂合复杂基因组重排引起的。

关于痉挛性共济失调遗传异质性的讨论，参见SPAX1（108600）。

▼ 临床特征

Thiffault等人（2006）报道了来自17个家庭的23名法裔加拿大人患有痉挛性共济失调和脑白质变化。遗传模式与常染色体隐性遗传一致。发病年龄为2至59，平均年龄15岁。所有患者均有共济失调步态、痉挛和反射亢进。其他可变特征包括尿急（57%）、构音障碍（74%）、肌张力障碍（57%）、轻度水平眼球震颤（44%）、脊柱侧凸（35%）和轻度听力障碍（13%）。尽管没有进行正式测试，但十名（44%）似乎有轻度认知障碍。52% 的人坐轮椅，平均年龄为 36.6 岁。神经影像学研究显示所有患者均出现小脑萎缩，其中 43% 出现脑萎缩。大约一半的患者在脑室周围和深部白质区域出现非特异性局灶性白质变化。没有任何患者出现周围神经病变的证据。

▼ 遗传

Thiffault et al.（2006）报道的SPAX3在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Thiffault等（2006）通过对3个患有常染色体隐性痉挛性共济失调伴白质脑病的法裔加拿大家系进行全基因组连锁分析，在染色体2q33-q34标记D2S273和D2S2321之间鉴定出一个11.62-cM的候选位点（最大多点lod评分为5.95）。单倍型分析描绘了 D2S1782 和 D2S2274 之间的 2.51 cM 关键区域，并表明存在创始人效应。测序分析排除了 2.51-cM 关键区域内 4 个已知基因的突变。

▼ 分子遗传学

在来自 38 个法裔加拿大家庭的 54 名患有常染色体隐性痉挛性共济失调 3 的患者中，其中大多数最初由 Thiffault 等人（2006）报道，Bayat 等人（2012）发现了 MARS2 基因的复杂重复重排。单倍型分析表明，SPAX3队列中发生了3个涉及MARS2基因的重复事件（609728.0001-609728.0003）。所有患者均以纯合或复合杂合状态携带这些重排，并且这些重排与家族中的疾病分开；此外，一名具有相似表型的巴西患者也携带纯合重复。使用 PCR、阵列 CGH、测序和 Southern 印迹分析发现了重排。这些数据表明重复元件之间的同源性导致了复杂的重排，Bayat等人（2012）假设该基因中存在的大量重复元件引起基因组不稳定并导致DNA复制过程中的模板转换以及重组错误。与对照组相比，培养的患者细胞表现出复合物 I 活性降低、活性氧水平升高以及细胞增殖率降低。患者细胞的 MARS2 mRNA 水平升高，但蛋白质水平降低。蛋白质水平的反常下降可能是由于 RNAi 介导的机制所致。使用 shRNA 敲除 HEK293 细胞中的 MARS2 会导致线粒体线粒体的一些下降，只有当蛋白质水平降低超过一定水平时才会显着下降。基因型/表型相关分析显示，Dup/Del重排（609728.0001）的患者发病年龄较早，Dup1重排纯合子（609728.0002）的患者发病年龄也较早。

▼ 动物模型

Bayat et al.（2012）鉴定出一种果蝇品系，该品系在人类 MARS2 基因同源物中具有突变纯合子。突变果蝇眼睛中的光感受器出现年龄依赖性退化，这与神经元功能和存活的缺陷一致。这些果蝇的其他特征包括寿命缩短、肌原纤维和线粒体异常的肌肉退化，以及上皮组织中细胞增殖受损。对突变果蝇的细胞研究表明，氧化磷酸化存在缺陷，活性氧增加，线粒体未折叠蛋白反应上调。