肌钙蛋白 I，快肌骨骼肌亚型; TNNI2
HGNC 批准的基因符号：TNNI2
细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:1,838,981-1,841,678（来自 NCBI）
▼ 说明
肌钙蛋白 I（TnI）是一种肌原纤维蛋白，参与钙介导的横纹肌收缩调节。肌钙蛋白 I 的三种亚型是已知的，每种亚型都以肌纤维类型特异性的方式表达。TnI-快（TNNI2）和TnI-慢（TNNI1）；191042）分别仅在快肌和慢肌骨骼肌肌纤维中表达，而 TnI-card（TNNI3; 191044），一种心肌亚型（TNNI3；191044），在心脏的心房和心室中表达（Wade et al., 1990 总结）。
▼ 克隆与表达
Zhu等人（1994）从骨骼肌cDNA文库中分离出人肌钙蛋白I快肌亚型。TnI（fast）基因编码预测的182个氨基酸的蛋白质，与TNNI1相似度为59%，与TNNI3相似度为57%，其中大部分序列差异在蛋白质的氨基末端一半。人TnI（fast）蛋白序列与同源小鼠基因序列同源性高达97%。
▼ 基因功能
软骨是一种无血管且相对抗肿瘤的组织。新毛细血管形成或血管生成的过程是许多严重病理状态的重要组成部分，包括实体瘤生长和转移、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎等。鉴于血管生成抑制剂在治疗这些疾病中可能具有的潜在治疗益处，人们一直在寻找新血管形成的抑制剂。这项工作证明软骨是血管生成内源性抑制剂的丰富来源。Moses等人（1999）发现了一种新的软骨源性新毛细血管生长抑制剂。通过肽微测序和蛋白质数据库分析，他们鉴定出纯化的抑制蛋白为肌钙蛋白I（fast），肌钙蛋白复合物的一个子单元（肌钙蛋白C（见191039）和肌钙蛋白T（见600692）是另外两个），其中，与原肌球蛋白（191010）一起负责横纹肌收缩的钙依赖性调节。孤立地，肌钙蛋白 I（快）能够抑制肌动球蛋白 ATP 酶。这种收缩蛋白存在于非肌肉组织中的发现虽然对于软骨来说是新颖的，但对于其他非肌肉组织来说并不是史无前例的。许多收缩蛋白的存在，包括肌钙蛋白 C、肌动蛋白（参见 102610）、原肌球蛋白、肌球蛋白重链（参见 160730）和肌营养不良蛋白（参见 300377），已在非肌肉组织中得到证实，它们可能在非肌肉组织中发挥作用。介导和调节横纹肌收缩以外的过程。
▼ 测绘
Guenet et al.（1996）证明Tnni2基因定位到小鼠染色体7。Tnni3也定位到小鼠染色体7的近端部分。小鼠染色体 7 携带 Tnni2 基因座的区域与人类染色体 10 和 11 的部分同线性。
Tiso et al.（1997）通过对辐射杂种的PCR分析，将TNNI2基因定位到11p15.5，靠近TNNT3基因（600692）。Barton等人（1997）利用单染色体和辐射杂交组的体细胞杂交分析将TNNI2基因定位到11p15.5。
Barton等（1997）指出，作图研究结果表明，肌钙蛋白I和T基因在3个孤立的染色体上成对组织：TNNI1和TNNT2（191045）位于1q32。TNNI2 和 TNNT3 位于 11p15.5。TNNI3和TNNT1（191041）位于19q13.4。这些发现表明，肌钙蛋白基因源自包含祖先肌钙蛋白I/肌钙蛋白T基因对的基因座的三倍体，产生3个旁系同源染色体区域（Lundin，1993）。他们指出，在果蝇和线虫中，单个肌钙蛋白 I 和肌钙蛋白 T 基因位于同一染色体上。人类基因的紧密物理联系可能对遗传性疾病（例如家族性肥厚性心肌病）的突变分析有影响。排除第二个肌钙蛋白基因作为可能的原因可能是必要的预防措施。未来对肌钙蛋白 I/T 基因对的研究可能会揭示连锁对于它们的调节是否重要。
▼ 分子遗传学
Sung等（2003）报道远端关节弯曲2B型（DA2B1；601680）是由TNNI2基因（191043.0001）突变引起的。Sung et al.（2003）筛查了14名典型Freeman-Sheldon综合征（FSS；193700）检查TNNI2突变，没有发现可以解释为致病的变异。
Jiang等（2006）在一个患有DA2B的中国大家族的受影响成员中发现了TNNI2基因（191043.0003）的杂合突变。
Robinson等人（2007）在体外研究中证明，TNNI2 R174Q（191043.0001）和R156X（191043.0002）突变导致功能获得，在肌动蛋白激活的肌球蛋白ATP酶测定中ATP酶活性增加，反映钙敏感性增加，并且一致随着收缩力的增加。Robinson et al.（2007）得出的结论是，在患者中，突变会导致发育中的肌肉张力增加，从而通过主动过程而不是被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现表明肌肉功能紊乱是 DA2B 的致病机制。
Li等（2013）在DA2B家族受影响成员中鉴定出TNNI2基因杂合错义突变（I165F；191043.0006）。该突变与家族中的表型分离。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 远端关节挛缩，2B1 型
TNNI2、ARG174GLN
34个家族中2个无血缘关系的家系患有2B型远端关节挛缩（DA2B1；601680），Sung et al.（2003）在521位核苷酸处发现了G到A的转变，导致精氨酸174到谷氨酰胺的取代（R174Q）。这种变化被认为是引起疾病的，因为这种变化涉及一种氨基酸残基，该氨基酸残基在 TNNI 的所有同种型以及小鼠和人类之间高度保守，并且因为它在 2 个不相关的家族中被发现，但在 140 个对照染色体中没有发现。此外，R174Q 错义突变从头出现，并导致所有继承该突变的儿童出现 DA2B1。
.0002 远端关节挛缩，2B1 型
TNNI2、ARG156TER
Sung等（2003）在2个不相关的家系中发现2B型远端关节弯曲（DA2B1；601680）是由TNNI2基因第8外显子的466C-T转变引起的，导致TnI在羧基末端缺失26个氨基酸残基（arg156-to-ter; R156X）。在一个亲属中，这种突变在受影响的父亲中从头出现，随后遗传给他所有的后代，每个后代都受到影响并且有不同的母亲。第二个亲缘中突变的分离表明，它要么从头出现两次，要么表明该突变的嵌合体存在于表型正常的亲本之一中。然而，嵌合体的水平可能太低而无法在淋巴细胞中检测到和/或可能存在于未测试的细胞群（例如性腺组织）中。
Drera等人（2006）在一对带有DA2B1的意大利母子中发现了杂合R156X突变。作者指出，TnI 的 C 末端在赋予 Ca（2+）敏感性和肌动蛋白亲和力方面发挥作用，表明突变蛋白缺乏在 Ca（2+）缺失的情况下抑制肌肉收缩的能力。
.0003 移至 191043.0004
.0004 远端关节挛缩，2B1 型
TNNI2、3-BP DEL、526AAG
瑞典一个第 3 代家庭的 5 名受影响成员患有 2B 型远端关节挛缩（DA2B1；601680），Kimber et al.（2006）在TNNI2基因的外显子8中鉴定出一个杂合的3-bp框内缺失（526delAAG），导致C端区域高度保守的lys176残基的跳过。肌肉活检显示，4 名受影响的成年人血清肌酸激酶升高，并出现与 2 型肌纤维相关的轻度肌病改变。然而，这些人的肌肉无力并不明显。Kimber et al.（2006）推测该表型可能是由于肌肉松弛不当、胎动减少、关节弯曲以及肌肉收缩调节紊乱所致。
Jiang et al.（2006）在一个患有 2B1 型远端关节挛缩症的中国大家族的 9 名受影响成员中，发现了 TNNI2 基因外显子 8 中的杂合 3-bp 缺失，他们将其报告为 523delAAG，导致 lys175 残基缺失。在未受影响的家庭成员或 50 名对照个体中未检测到该突变。存在明显的表型变异，从轻度弯曲指畸形到严重的手足畸形并伴有面部异常。
.0005 远端关节挛缩，2B1 型
TNNI2、3-BP DEL、496GAG
一个3代家族的6名受影响成员患有2B型远端关节弯曲（DA2B1；Shrimpton and Hoo（2006）在TNNI2基因中发现了一个杂合的3-bp框内缺失（496delGAG），导致C端高度保守的残基glu167丢失（601680）。家庭成员之间的表型是可变的。
.0006 远端关节挛缩，2B1 型
TNNI2、ILE165PHE
一个患有远端关节弯曲的中国家庭成员（DA2B1；Li et al.（2013）鉴定出TNNI2基因中c.493A-T颠换的杂合性，导致ile165-to-phe（I165F; 601680）。191043.0006）替换。该突变与家族中的表型分离。在dbSNP（build 132）或1000基因组计划数据库或200个对照染色体中未发现该变异。作者指出，突变发生在 C 末端区域，这对于蛋白质的正常功能至关重要。尽管作者诊断出患者患有DA2B1（601680），但他们指出，DA2B1的许多典型特征在患者身上并不存在。
