雄激素不敏感综合症; AIS
睾丸女性化综合症；TFM
雄激素受体缺乏
AR缺陷
二氢睾酮受体缺乏
DHTR 缺乏
雄激素不敏感综合征（AIS）是由雄激素受体基因（AR；AR）突变引起的。313700）在染色体Xq12上。
▼ 说明
雄激素不敏感综合征是一种 X染色体连锁隐性遗传疾病，尽管男性 46,XY 核型正常，但受影响的男性却具有女性外生殖器、女性乳房发育、盲阴道、子宫和女性附件缺失以及腹部或腹股沟睾丸。部分雄激素不敏感（PAIS；312300），也称为莱芬斯坦综合征，导致尿道下裂和小阴茎并伴有男性乳房发育症。
▼ 命名法
早期，人类和小鼠的雄激素不敏感综合征都被称为睾丸女性化（TFM）。雄激素不敏感这一名称更准确地反映了基本的病理生理学，并且显然更令患者及其家属满意。
▼ 临床特征
雄激素不敏感综合征患者经常因疑似腹股沟疝气而就医。许多人没有阴毛和腋毛（“无毛假女性”）。头部头发茂盛，没有颞部秃顶。表型通常非常女性化（Netter et al., 1958；波拉永，1891）。Marshall 和 Harder（1958）报道了受影响的同卵双胞胎。
Wilkins（1957）研究的一名患者中，腋窝和耻骨区域的毛囊虽然在解剖学上正常，但对局部或胃肠外施用雄激素没有反应，胡须、声音和阴蒂也同样没有反应。这是第一次证明无毛假雌性型病例的基本缺陷是终末器官对雄激素无反应，这种情况类似于肾性尿崩症和假性甲状旁腺功能减退症。（这些情况类似于塞布赖特矮脚鸡的情况，它具有女性的梳状结构尽管明显表现出男子气概。Albright 等人（1942）在他们的经典文章中拼错了“Sebright”。）睾丸女性化综合征可能包含不止一个不同的实体。威尔金斯指出：“在大约三分之一的‘女性型’男性假两性畸形病例中，性毛发完全缺失。”
Morris（1962）提请注意Gayral等人（1960）的以下病例：一名女性，她是受影响男性的姐妹、母亲和祖母，她的乳房、体毛和外阴发育不对称。右乳房比左乳房小，中线右侧没有阴毛。她一直患有月经不调，但有 3 个孩子，一名受影响的男性，一名携带者的女儿，以及一个是 3 个未受影响儿子的母亲的女儿。这一发现或许可以用X染色体连锁隐性（或不完全隐性）基因来解释，该基因的作用是使组织对雄性激素产生抵抗力，杂合雌性中的斑片状变化代表了里昂现象。
Wilson（1981）研究了 35 个家庭，这些家庭患有 4 种雄激素不敏感症中的一种，分为睾丸女性化、睾丸女性化不完全、莱芬斯坦综合征或男性不育综合征。在其中31个家族中，他发现了雄激素受体的异常：结合异常、受体质量异常或受体数量减少。其余4例未见受体异常。
Bals-Pratsch等（1990）发现3位患有阴茎前阴囊（先天性阴茎转位）、阴囊裂、阴囊尿道下裂和双侧睾丸未降的兄弟的雄激素受体定性和定量异常。
Kaufman等人（1984）研究了一名XY患者，该患者出生时生殖器不明确，青春期乳房发育不明确，其培养的成纤维细胞显示低亲和力雄激素受体复合物的初始形成正常，但这些复合物向高亲和力状态的转化有缺陷。他们推测缺陷存在于雄激素受体的 X染色体连锁结构基因中。证实了雄激素受体的质量缺陷（Kovacs et al., 1984）；尽管其结合特性正常，但在蔗糖密度梯度离心中不稳定。
Hughes 和 Evans（1986）描述了 2 名同胞患有典型的完全性雄激素不敏感综合征（CAIS），但生殖器皮肤成纤维细胞中雄激素受体浓度增加。类固醇-受体复合物似乎正常易位到细胞核中。他们得出的结论是，“编码雄激素受体的基因是完整的，并且不能解释雄激素不敏感的原因。”但是，突变是否不可能发生在与其对 DNA 的影响有关的受体部分？Pinsky 等人（1987）描述了一个家庭，其中婆婆和她的姨妈有部分雄激素抵抗，其类型与之前描述的不同。尽管存在正常的最大结合能力，但与二氢睾酮和2种合成雄激素的表观平衡解离常数增加。
Grino等人（1988）描述了一个家庭，其中5名男性出现男性乳房发育症和男性化不足，其中4人育有孩子，其谱系模式与X连锁染色体隐性遗传一致。从两名男性的生殖器皮肤培养的成纤维细胞中，雄激素受体的水平和二氢睾酮受体的亲和力均正常。然而，成纤维细胞单层中的雄激素结合是不耐热的，与二氢睾酮或甲基三烯醇酮长时间孵育后，受体水平并未发生上调，并且合成雄激素米勃龙在37摄氏度下的解离率增加。此外，在细胞质制剂中，雄激素受体蛋白不稳定。Grino 等人（1988）认为，这种疾病代表了迄今为止所表征的雄激素受体最微妙的功能异常，因为它与正常男性表型发育相容，并且在一些受影响的男性中具有生育能力。
Davies 等人（1997）描述了 2 例患有完全雄激素不敏感综合征和精神发育迟滞的患者，这些患者与 AR 基因的亚显微缺失有关。他们指出了另一位患有 CAIS 和 MR 相关患者的报告。他们推测，除了 AR 基因之外，缺失还涉及 1 个或多个与非特异性 MR 相关的邻近基因。
Holterhus等人（2000）报道了一个有4名受影响个体的家庭，其中3个兄弟（B1-3）和他们的叔叔，表现出明显不同的外生殖器：B1，不明确；B2、严重小阴茎；B3，轻微的小阴茎；还有叔叔，小阴茎和阴茎阴囊尿道下裂。所有人都被指定为男性。他们在每个受试者的 AR 基因（313700.0050）中检测到相同的突变。Holterhus et al.（2000）证明，突变的AR可以在睾酮的生理浓度范围内将其功能从亚正常转变为正常。B1、B2 和叔叔对睾酮治疗的良好反应反映了这一点。作者得出的结论是，考虑到胎儿发育早期睾酮浓度的个体和时间依赖性变化，他们的观察结果说明了不同配体浓度对 AIS 表型变异的不同病例的潜在影响。
▼ 生化特征
Amrhein等人（1976）提出了两种睾丸女性化的证据：一是二氢睾酮（DHT）受体缺陷；二是二氢睾酮（DHT）受体缺陷。另一个是受体（雄激素受体，AR；313700）显然存在，但受体-DHT复合物由于某种原因无效。第二种，“受体阳性”病例，包括 McKusick（1964）所描绘的 3 名同胞。他们展示了一些阴毛。第一种类型包括具有“无毛女性”表型的患者，同样由 McKusick（1964）拍摄。他们都是劳森·威尔金斯医生的长期患者，最后一位患者表现出对局部施用的雄激素没有反应。
Griffin（1979）发现，在某些睾丸女性化病例中，雄激素受体存在质性异常，表现为耐热性异常。26°C 时结合力与正常范围重叠。37°C 时结合力为正常范围的一半，42°C 时结合力低于正常范围的 20%。Gerli et al.（1979）描述了一个具有47,XXY核型的人的完全睾丸女性化综合征的病例。显然，不分离发生在40岁的携带者母亲身上。该患者的两个兄弟姐妹和两个姐妹各有一个女儿也患有睾丸女性化。与普通病例不同的是，该患者的血浆睾酮水平较低，而促性腺激素水平较高。German和Vesell（1966）报道了同卵双胞胎中的这种情况。Kaufman等人（1979）报道了2例“受体阳性”的雄激素完全不敏感病例。其中一名患者连续 3 代都有受影响的母系亲属。
Kaufman等人（1981）提出，虽然影响雄激素受体结构域的一类突变会导致解离性增加和上调缺陷（他们创造的术语），但第二类突变仅损害上调。
AIS 是睾酮和二氢睾酮无法使男性胚胎男性化的结果，主要归因于 AR 基因的分子缺陷。在正常男性中，睾酮和 LH 在生命的最初几个月会上升，这种生理激增通常用于评估这个年龄的促性腺轴。尚未对患有 AIS 的新生儿进行详细评估。Bouvattier et al.（2002）连续测量了 15 名患有 AIS 和 AR 突变的新生儿出生后前 3 个月的血浆睾酮、LH 和 FSH。还进行了 GNRH（152760）和人类 CG（参见 118860）刺激试验。患者被分为完全或部分AIS（CAIS或PAIS）2组。PAIS患者的睾酮水平在第30天（18.4 +/- 6.9 nM）和第60天（12.8 +/- 3.8 nM）时处于高至正常范围。相比之下，10名CAIS患者中有9人在第30天（1 +/- 0.3 nM）和第60天（1.4 +/- 0.7 nM，与PAIS相比P均小于0.004）血浆睾酮值低于正常范围。第 30 天时，CAIS 中的血浆 LH 值较低，而 PAIS 中的血浆 LH 值正常升高。Bouvattier et al.（2002）得出结论，PAIS 新生儿中预期会出现出生后睾酮和 LH 激增，而 CAIS 新生儿中则不会出现，并且出生后睾酮升高需要下丘脑垂体轴对睾酮的感受性。
为了研究雄激素与IGF系统的相互作用，Elmlinger等人（2001）比较了9例完全雄激素不敏感综合征患者的生殖器皮肤成纤维细胞和10例正常男性化的生殖器皮肤成纤维细胞中IGF和IGFBP的表达。男性。完整的AIS生殖器皮肤成纤维细胞菌株产生的IGF2（147470）和IGF2 mRNA显着低于对照生殖器皮肤成纤维细胞菌株。完全AIS生殖器皮肤成纤维细胞中IGFBP2（146731）的产生也减少，而IGFBP3（146732）的产生没有差异。作者得出的结论是，除了IGF1（147440）、IGF2和IGFBP2的内分泌作用外，它们还作为局部生长因子参与介导雄激素作用和生殖器组织的生长。
Sobel等人（2006）研究了雄激素完全不敏感和5-α-还原酶-2缺乏的受试者（参见264600），以确定雄激素对骨密度（BMD）的直接影响。在 CAI 受试者中，脊柱和髋部的 BMD 显着下降，而 5-α-还原酶-2 缺乏的受试者的 BMD 值正常。Sobel 等人（2006）得出的结论是，雄激素对于 BMD 的发展和/或维持具有直接重要性，睾酮和/或低水平的二氢睾酮似乎足以维持 BMD 的发展和/或维持。
▼ 遗传
建立X染色体连锁遗传的手段包括证明与X染色体标记的连锁、证明杂合女性中的lyonization以及证明新突变病例的比例是三分之一而不是二分之一（常染色体显性预期） 。Meyer等人（1975）在杂合雌性中发现了2个成纤维细胞克隆，一个与雄激素结合，一个不结合，从而确定了这种疾病的X连锁。
▼ 细胞遗传学
Muller 等人（1990）描述了一名近 12 岁的黑人女性，患有睾丸女性化和 47,XXY Klinefelter 综合征。使用DNA标记，他们证明了多余的X染色体是减数分裂II期间母体不分离的结果。这一阶段的错误为雄激素受体基因座突变的纯合性提供了基础。
Xu et al.（2003）描述了一名患有 CAIS 的 3 个月大的女孩，她在出生后不久就注意到腹股沟疝的选择性修复术时被诊断出来。她的核型为 46,XY，X 染色体倒位，其中一个断裂破坏了 AR 基因。表型正常的 46,XX 母亲也在一个 X 染色体中携带倒位；一位姨妈患有 CAIS，核型为 46,inv（X）,Y。这位阿姨在5岁时接受了腹股沟疝气修复手术，此时发现了睾丸。一年后，由于担心潜在的恶性肿瘤，她接受了性腺切除术。16岁时，她患有原发性闭经，身高180厘米。
▼ 测绘
Imperato-McGinley 等人（1990）在已知受影响最广泛、完全雄激素不敏感的亲属中（其中一个生活在多米尼加共和国）发现了与 DXS1 和 PGK1 的联系，将 AR 基因定位于 Xq11 和 Xq13 之间的区域。DXS1 和 AR 之间的关联显示在 theta = 0.06 时峰值 lod 得分为 3.2。PGK1和AR之间没有发现重组；在 theta = 0.0 时，峰值 lod 得分为 2.9。尽管AR和PGK1都位于DXS1的远端，但无法确定两者的序列。使用跨越AR基因各个部分的3个cDNA探针，他们可以证明限制性片段模式没有异常，表明该基因缺陷是不是删除，而是点突变或小插入/删除。
另请参阅雄激素受体（AR; AR; 下的作图部分）313700）。
▼ 分子遗传学
参见雄激素受体（AR；313700）。
▼ 异质性
遗传异质性
Adachi等（2000）描述了一位患有原发性闭经的19岁女性，根据表型和内分泌检查结果诊断为完全雄激素不敏感综合征，但她的雄激素受体基因（AR；AR）没有突变。313700）。患者乳房发育正常，女性外生殖器正常，但没有阴毛或腋毛，阴道较短，末端有盲袋。腹部探查未发现子宫，但有睾丸，已被切除。睾丸的组织学检查显示少量未成熟的支持细胞和生殖细胞以及中等数量的间质细胞。核型为46，XY。详细研究表明，雄激素受体 AF-1 区域的激活信号传递被破坏，表明该患者缺乏与雄激素受体 AF-1 区域相互作用的共激活剂。Adachi 等人（2000）指出，这代表了一种新发现的类固醇激素不敏感形式，即一种共激活疾病。
▼ 基因型/表型相关性
Boehmer et al.（2001）分析了AIS的基因型-表型关系以及多发病家族中表型变异的可能原因的发生情况。在 49 名可能患有 AIS 的指示病例中，59% 的亲属受到影响。共研究17个家庭，其中CAIS家庭7个（18例患者），PAIS家庭9个（24例），女性青春期前表型1个家庭（2例患者）。CAIS 家族中未观察到表型变异。然而，在 3 个 PAIS 家庭中有 1 个观察到表型变异，导致抚养性别不同以及重建手术需求的差异。突变R846H（313700.0040）和M771I（313700.0039）观察到家族内表型变异。功能性完全缺陷的 AR 患者尽管没有 AR 表达，但仍有一些阴毛、Tanner 分期 P2 和退化狼管衍生物。大多数但并非所有 CAIS 患者的阴道长度均具有功能。Boehmer et al.（2001）的结论是，虽然患有 CAIS 的家族不存在表型变异，但在患有部分 AIS 的家族中观察到明显的表型变异相对频繁。
▼ 发病机制
French等人（1966）发现，当睾酮的剂量远大于对照组减少氮、磷和柠檬酸排泄的剂量时，它不会影响尿中氮、磷和柠檬酸的排泄。血浆雌激素水平与正常女性中观察到的相同。间质细胞对雌激素产生的刺激可能是由于垂体反馈抑制失败而发生的，而垂体对睾酮也没有反应。Southern 和 Saito（1961）在这种疾病中表现出正常的睾酮水平。
▼ 临床管理
Ong等人（1999）在一名具有女性外生殖器的46,XY婴儿的AR基因中发现了met807-to-thr突变（313700.0044）。带有met807-to-thr突变的AR构建体在COS-7和HeLa细胞中表达时，在其生理范围上限3 nM/L时不与其天然配体睾酮结合，但在相同的生理范围内将二氢睾酮结合至接近正常水平专注。在激素生理剂量下，受体的反式激活功能降低至正常值的 15%。然而，与雄激素结合测定平行，DHT 能够比睾酮更有效地诱导受体反式活性 10 倍。肌内注射越来越高剂量的去睾酮，虽然提高了血清睾酮水平，但并没有导致婴儿男性外生殖器的显着发育。随后，他接受了 DHT 凝胶治疗，每天 3 次局部涂抹于阴囊周围区域，持续 5 周。血清 DHT 从 1.8 nmol/L 上升至 8.8 nmol/L，导致男性生殖器发育改善。作者得出的结论是，体外功能测定可以帮助识别对雄激素治疗反应良好的生殖器不明确的患者子集，为他们提供根据染色体性别抚养的选择。
Wisniewski等人（2000）通过问卷调查和体检对14名患有完全雄激素不敏感综合征（CAIS）的女性的身体和性心理状态进行了评估。他们确定了参与者对 CAIS 的了解以及对药物和手术治疗的看法。总体而言，根据参与者和医生的判断，这些女性的第二性发育令人满意。总体而言，大多数女性对其性心理发育和性功能感到满意。所有参与的女性都对自己作为女性长大感到满意，没有人希望性别重新分配。尽管不完美，但患有 CAIS 的女性的医疗、手术和性心理结果令人满意；然而，已经确定了改善该人群长期治疗的具体方法。
▼ 群体遗传学
Jagiello和Atwell（1962）主要利用女性腹股沟疝发生率的数据估计，睾丸女性化的发生率约为每65,000名男性中就有1人出现睾丸女性化。
Edwards等人（1992）证明，AR基因外显子1中CAG重复次数的分布在非裔美国人中最低，在非西班牙裔白人中居中，在亚洲人中最高。等位基因大小的分布在非裔美国人中呈双峰分布，并且仅在非裔美国人中存在偏离哈迪-温伯格平衡的情况。Irvine等人（1995）研究了非洲裔美国人、非西班牙裔白人和亚洲人（日本人和中国人）AR基因外显子1中CAG和GC重复序列（微卫星）的分布，并证实了Edwards等人的发现.（1992）。3个种族组中前列腺癌的发生率（176807）与重复序列的长度成反比。AR基因产物的关键功能之一是激活靶基因的表达。这种反式激活活性存在于包含多态性重复的外显子 1 中编码的蛋白质的 N 末端结构域中。CAG 重复序列的尺寸越小，受体反式激活功能的水平越高，因此可能导致前列腺癌的风险更高。Irvine 等人（1995）指出，Schoenberg 等人（1994）观察到体细胞突变导致前列腺腺癌中 CAG 重复序列从 24 个缩短至 18 个，并且较短等位基因的影响与前列腺癌的发生有关。肿瘤。
根据荷兰一项全国性研究中具有分子诊断证据的患者以及丹麦患者登记处先前的估计，Boehmer 等人（2001）估计 AIS 的最低发病率为 1:99,000。
▼ 动物模型
Lyon和Hawkes（1970）描述了小鼠中的同源表型，并表明它是遗传性的，Tfm位点位于X染色体的中部。Ohno 和 Lyon（1970）表明，在这些小鼠中，小鼠肾脏的某些酶，例如乙醇脱氢酶，不能像通常那样被睾酮诱导。他们推测 Tfm 基因座是控制许多睾酮诱导酶的抑制性调节基因座。在受影响的半合子中，所有这些酶都变得不可诱导。根据他们的建议，这是一种调节突变，就像 Jacob 和 Monod（1963）所阐明的大肠杆菌 lac 阻遏基因座中的非诱导突变一样。Bardin等人（1970）描述了对假两性大鼠的研究，该大鼠似乎患有类似于睾丸女性化的疾病。不存在雄激素依赖性分化。二氢睾酮形成缺陷显然不是原因。Goldstein 和 Wilson（1972）研究了 Tfm 小鼠，通过给怀孕母亲注射二氢睾酮，发现胚胎对雄激素介导的性别分化存在抵抗力。小鼠的成年Tfm睾丸中的低血清睾酮和低睾酮产生是与人类不同的特征，但被他们认为是继发于分化缺陷的。他们发现这些成年 Tfm 动物的颌下腺细胞核中睾酮结合不足，但这可能是雄激素敏感细胞系不完全分化的结果。
Bullock和Bardin（1972）得出结论，Tfm大鼠包皮腺细胞质和Tfm小鼠肾脏中不存在雄激素结合蛋白。睾丸女性化大鼠，尽管具有雌性外性发育，但表现出男性性行为和很少的女性性行为。在Tfm 模型中，Charest et al.（1991）证明了雄激素受体N 端结构域的单碱基缺失，导致移码突变。Gaspar et al.（1991）孤立地证明了同样的异常现象。通过一系列 RNase 保护测定，他们发现信使编码区没有结构畸变。然而，从酶促扩增的外显子 1 重叠片段体外转录的 RNA 的无细胞截短显示了截短的受体蛋白。序列分析显示，六胞苷序列中第 1107-1112 位的单个核苷酸的缺失改变了信使的阅读框，并在第 1235-1237 位的过早终止密码子之前引入了 41 个错义氨基酸。
在Tfm基因杂合的雌性小鼠中，Takeda等人（1987）通过类固醇放射自显影技术证明了2个雄激素靶组织中存在嵌合体，从而记录了X染色体连锁遗传。另见 Takeda 等人（1987）。
▼ 历史
这篇文章中描述的性别异常的多样性长期以来一直引起遗传学家的兴趣，主要是通过 Pettersson 和 Bonnier（1937）的发表，他们得出的结论是受影响的人是遗传男性。美国遗传学家迪芬巴赫（Dieffenbach，1912）就指出了遗传模式。Morris（1953）在一篇经典论文中首次使用了睾丸女性化一词。
