长 QT 综合征 2; LQT2

长 QT 综合征 1/2，双基因，包括；LQT1/2，DIGENIC，包含
长 QT 综合征 2/3，双基因，包括在内；LQT2/3，DIGENIC，包括
长 QT 综合征 2/5，双基因，包括在内；LQT2/5，DIGENIC，包含
长 QT 综合征 2/9，双基因，包括在内；LQT2/9，DIGENIC，包含

长 QT 综合征-2（LQT2）是由 HERG 基因（KCNH2）杂合突变引起的；152427）在染色体 7q36 上。

双基因遗传也有报道；参见分子遗传学。

▼ 说明

先天性长QT综合征的心电图特征是QT间期延长和多形性室性心律失常（尖端扭转型室性心动过速）。这些心律失常可能导致反复晕厥、癫痫发作或猝死（Jongbloed et al., 1999）。

关于长QT综合征遗传异质性的讨论，参见LQT1（192500）。

▼ 测绘

Jiang等（1994）在9个长QT综合征家系中发现染色体7q35-q36与D7S483存在连锁；在 theta = 0.001 时，综合对数值为 19.41。Curran等人（1995）表明KCNH2基因定位到与D7S505相同的YAC，D7S505是与LQT2紧密连锁的多态性标记。他们使用 KCNH2 内多态性的连锁分析进行染色体 7 连锁 LQT 的连锁研究，没有发现重组事件。

▼ 发病机制

Curran 等人（1995）指出，之前已经提出了 2 个 LQT 假设。一项研究表明，左侧自主神经支配占主导地位导致心脏复极异常和心律失常。这一假设得到了以下发现的支持：通过去除狗的右侧星状神经节可以诱发心律失常。此外，轶事证据表明，一些 LQT 患者可以通过 β-肾上腺素能阻滞剂和左星状神经节切除术得到有效治疗。LQT 相关心律失常的第二个假设表明，心脏特异性离子通道基因（或调节心脏离子通道的基因）的突变导致心肌细胞复极化延迟。肌细胞复极化延迟可促进L型Ca（2+）通道重新激活，导致继发去极化。这些继发性去极化是尖端扭转型室性心律失常的可能细胞机制。这一假设得到了以下观察结果的支持：在人和动物模型中，钾通道的药物阻断可诱导 QT 延长和复极相关的心律失常。LQT 的一种形式是由心脏钾通道基因突变引起的这一发现支持了肌细胞假说。

在 LQT2 的替代模型中，Akar 等人（2002）研究了一种机制，通过该机制，分子水平的功能障碍可能为危及生命的尖端扭转性心律失常提供电基础。作者在犬楔形准备中使用了跨壁光学成像的新方法来确定复极和心律失常发生的空间组织。他们证明了心肌中层细胞（M细胞）岛的不应性增加，产生陡峭的复极化空间梯度，直接导致传导阻滞和自我维持的壁内折返回路。这些数据强调了 M 细胞在 LQT2 折返性尖端扭转型室速发展中的核心作用。

Roden 和 Viswanathan（2005）回顾了获得性长 QT 综合征的遗传学，并讨论了 HERG 通道的结构特征，使其更容易被药物阻断：存在多个面向渗透孔的芳香族残基，这提供了高多种化合物的亲和结合位点；形成孔一部分的 S6 螺旋中缺少一对脯氨酸残基，导致 HERG 通道中出现未扭结的 S6 螺旋，推测这会增加对结合位点的访问。

Itzhaki et al.（2011）报道了从一名长QT综合征-2患者身上开发出患者/疾病特异性的人诱导多能干细胞（iPSC）系，该患者是由于KCNH2基因中的A614V错义突变所致（152427.0026）。生成的 iPSC 被诱导分化为心脏谱系。详细的全细胞膜片钳和细胞外多电极记录显示，与健康对照细胞相比，LQTS 人 iPSC 衍生的心肌细胞的动作电位持续时间显着延长。电压钳研究证实，这种动作电位持续时间的延长源于心脏钾电流I（Kr）的显着降低。重要的是，LQTS 衍生的细胞还表现出明显的致心律失常性，其特征是早期去极化和触发心律失常。Itzhaki 等人（2011）随后使用 LQTS 人类 iPSC 来源的心脏组织模型来评估现有和新型药物的效力，这些药物可能会加重（钾通道阻滞剂）或改善（钙通道阻滞剂，K（ATP）） -通道开放剂和晚期钠通道阻滞剂）疾病表型。Itzhaki 等人（2011）得出的结论是，他们的研究表明人类 iPSC 技术能够模拟遗传性心脏病的异常功能表型并识别潜在的新治疗药物。

▼ 遗传

尽管长QT综合征的遗传是常染色体显性遗传，但经常观察到女性占优势，有时将其归因于女性心律失常的易感性增加。Imboden 等人（2006）证明了 LQT1 和 LQT2 中突变等位基因的传递存在扭曲。他们调查了484个LQT1核心家族（192500）和169个LQT2核心家族中突变等位基因的分布，所有这些家族都有完全基因分型的后代。在 LQT1 女性携带者或 LQT2 男性和女性携带者的后代中均未观察到经典孟德尔遗传比例。在1,534名后代中，受遗传影响的后代比例显着高于孟德尔遗传预期：870人为突变携带者（57%），664人为非突变携带者（43%）（p小于0.001）。在870名携带者中，长QT综合征等位基因在女性后代（55%）中的遗传率高于男性后代（45%）（p = 0.005）。还观察到长 QT 综合征突变向女儿的母体遗传增加，这可能导致常染色体显性长 QT 综合征女性患者过多。

▼ 临床管理

有缺陷的蛋白质运输可能是基因突变的结果。运输缺陷突变型 HERG 蛋白的特点是延迟整流钾电流减少，并产生 LQT2。高亲和力 HERG 通道阻断药物可以对这种电流进行药物拯救。Rajamani 等人（2002）研究了使用 2 种阻断剂的药理学突变 HERG 阻断的电生理后果。一种化合物非索非那定在没有完全阻断通道的情况下挽救了电生理缺陷，这表明这可能是一些 LQT2 患者的有效治疗方法。

▼ 分子遗传学

Curran等（1995）对6个LQT家族进行单链构象多态性和DNA序列分析，检测到HERG突变，包括2个基因内缺失、1个剪接供体突变和3个错义突变。在 1 个亲属中，突变从头出现。Northern 印迹分析表明 HERG 在心脏中高表达。这些数据被解释为表明 HERG 基因的突变导致了 LQT2。

Zhou等（1998）利用电生理、生化、免疫组化等方法研究了LQT2突变引起HERG通道功能障碍的分子机制。他们发现一些突变，例如tyr611突变为his，val822突变为met（152427.0005），导致HERG通道的生物合成加工缺陷，蛋白质保留在内质网（ER）中。其他突变，例如ile593突变为arg（152427.0004）和gly628突变为ser（152427.0008），与野生型HERG蛋白类似地进行处理，但这些突变不产生功能性通道。相比之下，thr474-to-ile 突变表达 HERG 电流，但门控特性发生改变。这些发现表明，LQT2 突变中 HERG 通道功能的丧失是由多种机制引起的，包括通道处理异常、非功能通道的产生和通道门控改变。

Priori等人（1999）确定了9个家庭，每个家庭都有一个“散发”的LQTS病例，即只有先证者在临床上被诊断为患有LQTS。6名先证者有晕厥症状，2名无症状，常规检查时发现QT间期延长，1名先证者无症状，但在她哥哥游泳时猝死后检查时显示QT间期延长。5 个在 HERG 中发生突变（4 个错义，1 个无义），4 个在 KCNQ1（607542）中发生错义突变。其中四个突变是从头发生的；在其余的家族中，至少发现了 1 个沉默基因携带者，因此外显率估计为 25%。这与普遍认为 LQTS 基因突变的外显率可能达到 90% 或更高的观点形成鲜明对比。这项研究强调了检测此类沉默基因携带者的重要性，因为如果接触阻断钾通道的药物，它们就有发生尖端扭转型室性心动过速的风险。此外，作者指出，仅凭临床理由不能可靠地排除携带者状态。

在一个患有长QT综合征的荷兰家庭中，受影响的成员在KCNH2基因中携带杂合性A558P突变（152427.0025），Amin等人（2008）描述了发烧引起的QT间期延长，并证明A558P突变是转运缺陷的，它在与野生型子单元的共组装中具有显性负效应，并且其电流密度随着温度的升高而增加到与野生型通道相同的程度。

双基因遗传

Tester等人（2005）分析了541名连续的无关LQT综合征患者的5个LQTS相关心通道基因（平均QTc，482 ms）。在272名（50%）名患者中，他们鉴定出了211个不同的致病突变，其中KCNQ1有88个，KCNH2有89个，SCN5A有32个，KCNE1和KCNE2各有1个。1,400 多个参考等位基因中不存在被认为致病的突变。突变阳性患者中，29例（11%）存在2个引起LQTS的突变，其中16例（8%）存在2个不同的LQTS基因（双等位双基因）。Tester et al.（2005）指出，患有多种突变的患者在诊断时年龄较小，但他们没有发现与突变位置或类型相关的任何基因型/表型相关性。

Millat等（2006）在44例无关的LQT综合征患者中使用DHLP色谱法分析了KCNQ1、KCNH2、SCN5A、KCNE1和KCNE2基因的突变和SNP。大多数患者（84%）表现出复杂的分子模式，在多个 LQTS 基因中发现与 1 个或多个 SNP 相关的突变；其中4名患者还存在不同LQTS基因的第二次突变（双等位双基因遗传；参见例如152427.0020和152427.0022-152427.0023）。

Priori 等人（1999，1999）对长 QT 综合征的遗传和分子基础进行了全面综述。

▼ 基因型/表型相关性

Zareba等人（1998）在一项大型合作研究中确定了基因型对长QT综合征表型的影响；112人存在LQT1基因座突变，72人存在LQT2基因座突变，62人存在LQT3（603830）基因座突变。LQT1 基因座突变（63%）或 LQT2 基因座突变（46%）的心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）频率最高，高于 LQT3 基因座突变的受试者（18%）。研究的 3 组家庭成员在 40 岁之前的累积死亡率相似；然而，LQT3基因座突变的家庭（20%）在心脏事件中死亡的可能性明显高于LQT1基因座突变的家庭（4%）或LQT2基因座突变的家庭（4%）。

Moss等人（2002）研究了涉及LQT2中HERG通道的孔和非孔区域的突变的临床特征和预后意义。在 201 名受试者中发现了该基因的 44 种不同突变，其中 14 种位于孔区域（氨基酸残基 550 至 650）。共有 35 个个体在孔隙区域发生突变，166 个个体在非孔隙区域发生突变。与非孔突变的患者相比，孔突变的患者发生心律失常相关心脏事件（晕厥、心脏骤停或猝死）的风险显着增加。

▼ 动物模型

Lees-Miller等人（2003）通过在小鼠胚胎干细胞中进行同源重组，消除了ERG1 B钾通道转录本，而保留了ERG1 A转录本。ERG1亚型的异源表达先前表明ERG1 B的失活时间过程比ERG1 A快10倍。在第18天胎儿+/+肌细胞中，I（Kr）表现出2个失活时间常数，而在年龄匹配的 ERG1 B -/- 小鼠快速成分不存在。成人ERG1 B -/- 肌细胞中未检测到I（Kr）。21 只 +/+ 和 -/- 小鼠中，有 6 只的心电图间隔相似；然而，成年-/-小鼠表现出突然自发的窦性心动过缓发作。在+/+小鼠中从未观察到这种现象。因此，ERG1 B 似乎是成体肌细胞表面膜 I（Kr）表达所必需的。Lees-Miller et al.（2003）得出结论，敲除ERG1 B使小鼠易患阵发性窦性心动过缓。

Sasano等（2006）在猪心肌梗死后室性心动过速模型中证明，将显性失活突变体G628S（152427.0008）局部基因转移到梗死疤痕边缘区可完全消除室性心律失常的诱发性，表明基因转移可以消除临床相关疾病模型中的心律失常。