伴有神经发育异常的免疫骨骼发育不良; ISDNA

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明伴有神经发育异常的免疫骨骼发育不良（ISDNA）是由染色体8p21上的EXTL3基因（605744）纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Oud等（2017）报道了来自5个无关家庭的9名患者出现骨骼发育不良和神经发育迟缓；此外，其中3个家庭的患者表现出严重的T细胞免疫缺陷。来自4个家庭的7名患者表现出严重的颈椎畸形，导致身材不成比例的矮小并伴有进行性后凸。其他骨骼特征包括颈部畸形和发育不全的齿状突，伴有颈部不稳定，由于肢体缩短而身材矮小，以及短指。长骨骨骺异常3个家系，干骺端异常2个家系。智力障碍的范围从轻微的学习困难到无法坐、爬、走、说话或社交互动。大多数受影响个体的运动发育似乎也受到神经骨骼特征的严重影响。其中3个家庭的5名患者出现严重联合免疫缺陷（SCID）且T细胞完全缺失，另一个家庭的1名患者出现间歇性淋巴细胞减少。免疫学分析证实了严重 T 细胞缺陷的可变存在，并显示其他造血细胞谱系的正常发育。3名患者在出生后第一年死亡，其中一名土耳其女孩（A家庭）在7周大时死亡，2名印度兄弟（E家庭）在6个月和10个月大时死亡；另一位患者（D家属）于30岁时死亡，死因不明。

Volpi等人（2017）研究了一对突尼斯兄妹和一位无关的西班牙裔女孩，他们在出生时都患有短肢骨骼发育不良和严重的T细胞免疫缺陷。所有 3 名患者出生时的骨骼 X 线检查均显示出类似的异常，包括普遍的颈椎畸形，椎间隙增大，坐骨大切迹变窄，髋臼呈三叉戟状，四肢骨、掌骨和指骨短而丰满。颅骨成像显示 2 名同胞患有过早颅缝早闭，其中一名姐妹患有三叶草畸形。3名患者均出现颈管狭窄，同胞中存在严重的喉气管狭窄。所有 3 名患者的神经系统异常包括发育迟缓。这位突尼斯兄弟还表现出角弓反张、反射亢进和全身性癫痫发作；他的妹妹患有阵挛性手臂运动和眼球震颤，而西班牙裔女孩则患有肌肉张力减退。免疫学研究显示，两个女孩在出生后第一个月内均出现 T-、B+、NK+ SCID 表型，而自体、活化和寡克隆 T 细胞的存在，与提示 Omenn 综合征的全身剥脱性皮炎相关（603554）。在男孩身上。所有 3 名患者均表现出嗜酸性粒细胞增多和丝裂原增殖受损。同胞患有低γ球蛋白血症，血清 IgE 水平升高。他们在 11 个月和 7 个月大时因反复感染而死亡。这位西班牙裔女孩在 2.5 岁时还活着，她的 T 细胞计数和功能已部分恢复，并对灭活疫苗和活疫苗产生了抗体反应。

▼ 分子遗传学

Oud等人（2017）对来自5个患有免疫骨骼发育不良和神经发育异常的家庭的9名受影响个体进行了全外显子组测序，并鉴定了EXTL3基因中4种不同错义突变的纯合性，其中包括一名哥伦比亚女孩的P461L取代（605744.0001） （家庭C）和3名受影响的葡萄牙患者（家庭D），以及2名印度裔兄弟（家庭E）的N657S替代（605744.0002）。这些突变在每个家族中随疾病完全分离，并且在 ExAC 数据库中没有发现，或者以较低的次要等位基因频率以杂合性存在。

Volpi等人（2017）对2名携带ISDNA的突尼斯同胞和1名西班牙裔女孩的FGFR1（136350）、FGFR2（176943）和FGFR3（134934）基因突变阴性进行了外显子组测序并鉴定了错义纯合性两个家族受影响个体中的 EXTL3 基因突变：先前报道的西班牙裔女孩中的 P461L 替换，以及突尼斯同胞中的 R339W 替换（605744.0003）。功能分析表明，通过改变硫酸乙酰肝素（HS）链长和组成，EXTL3突变增强了FGF2（134920）信号传导，从而促进了患者中观察到的骨骼发育不良的病理生理学。此外，在患者外周血单核细胞中观察到对细胞因子的信号反应缺陷。