FK506-结合蛋白4；FKBP4
T 细胞 FK506 结合蛋白，59-KD；FKBP59；FKBP52
HGNC 批准的基因符号：FKBP4
细胞遗传学定位：12p13.33 基因组坐标（GRCh38）：12:2,794,970-2,805,423（来自 NCBI）
▼ 正文
有关FK506结合蛋白（FKBP）的背景信息，请参见FKBP1A（186945）。
▼ 克隆与表达
Peattie 等人（1992）使用 FK506 亲和矩阵鉴定了一种新型 FKBP。通过数据库分析，鉴定出 2 个小鼠 DNA 序列，并使用这些序列的 PCR 引物生成用于筛选人胎盘 cDNA 文库的探针。人类 cDNA 序列的转录与原始部分蛋白质序列以及其他 FKBP 的一级序列相匹配。预测的蛋白质 FKBP52 的分子量为 52 kD。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到不同水平的 FKBP52 转录物。Peattie et al.（1992）指出，FKBP52 显然与文献中称为 p56、p59 或 FKBP59 的 56-至 59-kD 蛋白质相同，他们认为 FKBP52 的磷酸化可能是多种报道的亚型的原因。
▼ 基因功能
Peattie et al.（1992）表明FKBP52与90-kD热休克蛋白相关（参见HSP90A；140571）在未转化的哺乳动物类固醇受体复合物中。
FKBP52 是一种“宏观”亲免蛋白，其 N 端结构域与 FKBP12（FKBP1A；186945）。然而，与 FKBP12 不同的是，它与 FK506 复合时不具有免疫抑制活性。为了研究FKBP52的生理功能，Chambraud等人（1999）使用酵母2-杂交系统作为寻找其潜在蛋白质伙伴及其细胞作用的方法。他们检测到一种FKBP相关蛋白，经测序鉴定为植烷酰辅酶A α-羟化酶（PHYH; 602026），一种过氧化物酶体酶。这种酶的失活是导致人类 Refsum 病（266500）的原因。Chambraud等人（1999）表明，PHYH具有与FKBP52的FKBP12样结构域相互作用的物理能力，但不与FKBP12相互作用，这表明它是FKBP52的特定靶标。尽管 FK506 增强了钙调磷酸酶（114105）与 FKBP12 的结合，但在 FK506 存在的情况下，PHYH 和 FKBP52 的特异性结合得以维持。这些观察结果表明，PHYH 是研究免疫抑制药物存在下涉及 FKBP52 的细胞信号传导途径的重要候选者。
Fusco et al.（2010）证明RET51（见164761）可以被胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）激活；600837）和NGF（162030）触发RET51-FKBP52复合物的形成。RET51（被 GDNF 和 NGF 磷酸化的关键残基）中酪氨酸 905 的取代破坏了 RET51-FKBP52 复合物。NGF 和 GDNF 在表达 RET51 和 FKBP52 的多巴胺能神经元中发挥功能作用。为了阐明RET51-FKBP52复合物在多巴胺能神经元中的作用，Fusco等人（2010）在30名帕金森病（PD; 168600），其中多巴胺能神经元选择性丢失。在 1 名早发性帕金森病患者中，作者发现每个基因均存在杂合突变，这些突变共同足以破坏 RET51-FKBP52 复合体。
▼ 动物模型
Cheung-Flynn et al.（2005）发现雄性和雌性Fkbp52 -/- 小鼠不育。Fkbp52 -/- 小鼠雄性不育是由于雄激素受体（AR；AR；313700）功能。
Tranguch et al.（2005）发现，与女性孕激素受体（Pgr; 607311）-/-小鼠，雌性Fkbp52-/-小鼠无排卵缺陷。大体和组织病理学分析表明Fkbp52 -/- 子宫完全不能接受囊胚植入。野生型小鼠的原位杂交分析表明，Fkbp52 和 Pgr 在子宫间质中表达重叠，但 Fkbp52 在管腔和腺上皮中也表达。Fkbp52 -/- 小鼠的子宫不应性并不是由于 Pgr 表达改变所致，Fkbp52 是 Pgr 的配偶蛋白，或 Fkbp51（FKBP5; 602623）。然而，Fkbp52 -/- 小鼠中的 Pgr 活性并非最佳，表明着床缺陷是由于黄体酮功能受损所致。Northern 印迹和原位杂交分析显示 Fkbp52 -/- 子宫中孕酮反应基因的表达下调。Tranguch等人（2005）得出结论，FKBP52是子宫孕酮在子宫准备囊胚植入过程中发挥作用的关键决定因素。
Tranguch et al.（2007）证明了雌性 Fkbp52-null C57BL6/129 和 CD1 小鼠的着床失败。补充黄体酮可以挽救 CD1 型小鼠的着床和蜕膜化，但不能挽救 C57BL6/129、Fkbp52 缺失的雌性小鼠。在任何一种背景下，在没有囊胚的情况下，实验诱导的蜕膜化在 Fkbp52 缺失的雌性中都失败了，即使补充了黄体酮，这表明胚胎信号传导补充了该事件的子宫信号传导。在 Fkbp52 缺失的 CD1 女性中，给予高于正常妊娠水平的黄体酮足以植入，但未能维持妊娠至足月；黄体酮水平的提高进一步导致了足月妊娠的成功和正常产仔数。Tranguch 等人（2007）得出结论，子宫孕酮/PGR 信号传导对 FKBP52 的需求是遗传差异的函数，并且具有妊娠阶段特异性。
Chen et al.（2010）指出，靶向去除Fkbp52的雄性小鼠会出现尿道下裂。他们发现，在胚胎第 18.5 天，Fkbp52 表达在发育中的小鼠尿道上皮的腹侧丰富，此时最终尿道通常通过包膜上皮层的闭合形成。扫描电子显微镜显示，Fkbp52 -/- 男性包皮肿胀程度降低，导致尿道缝形成缺陷。原位杂交和免疫组化分析表明，Fkbp52突变体具有正常的尿道上皮信号中心和上皮分化，但Fkbp52突变体腹侧上皮细胞融合位点凋亡细胞指数降低，体外生殖器间充质细胞迁移缺陷。给妊娠雌性补充过量的睾酮可以部分挽救这种表型。染色质免疫沉淀分析显示，Ar 反应基因启动子中 Ar 占据正常，但控制性二态性和细胞生长的基因中 Ar 活性降低。Chen等（2010）得出结论，Fkbp52在尿道形态发生中发挥Ar下游的作用。
