不宁腿综合症，易感, 3; RLS3
细胞遗传学定位：9p24-p22 基因组坐标（GRCh38）：9:1-19,900,000
▼ 说明
不宁腿综合症（RLS）是一种神经性睡眠/觉醒障碍，其特征是腿部在休息时（通常在夜间）出现不舒服和不愉快的感觉，导致无法抗拒的移动腿部的欲望。该疾病会导致夜间失眠和慢性睡眠不足（Bonati et al., 2003）。
有关不宁腿综合征遗传异质性的更多信息和讨论，请参阅 RLS1（102300）。
▼ 测绘
Chen 等人（2004）对 15 个大型且扩展的多重谱系进行了表征，其中包括 453 名受试者，其中 134 名患有不宁腿综合症。一级亲属之间的加权平均相关性为 0.17，所有类型的亲属对的遗传力估计为 0.60，表明该疾病在该队列中具有高度遗传性。无模型连锁分析在 9p24-p22 上鉴定出 1 个新的显着 RLS 易感性位点，多点非参数连锁（NPL）得分为 3.22。在染色体 3、4、5 和 6 上发现了由 2 和 3 之间的 NPL 评分指示的连锁证据。基于模型的连锁分析，假设常染色体显性遗传模式，验证了 RLS 与 9p24 的连锁-p22在2个家族中（2分lod评分为3.77；多点 lod 得分为 3.91）。染色体 12q22-q23 上 D12S1044 和 D12S78 之间的标记以及距离 D12S78 2.4 cM 的 NPL 得分为 1.29，Chen 等人（2004）认为这可能提供 RLS 基因座（RLS1; 102300）在染色体12q22-q23上。
Ray 和 Weeks（2005）得出的结论与 Chen 等人（2004）的研究结果相反，没有令人信服的证据表明 RLS 在 9p 上存在关联。在反驳中，Chen 等人（2005）捍卫了他们的分析在方法论上是合理的，并指出通过个人交流，他们获得了另一个研究小组在德国一个大家庭中发现 9p24-p22 RLS 基因座的信息。
Lieβnz et al.（2006）报道了一个巴伐利亚大家族，其中有16人患有RLS，其中9人在32岁之前发病，7人在32岁之后发病。传递不平衡测试表明与 D9S1810 存在关联。全基因组连锁分析和精细作图在 D9S285 处产生的最大 2 点和多点 lod 分数分别为 3.88 和 3.78。1 单位 lod 间隔描绘了 D9S256 和 D9S157 之间的 11.1 cM 区域。这些结果是在仅考虑早发患者和未受影响的家庭成员时获得的。当所有受影响的个体，无论发病年龄如何，都被纳入连锁分析时，染色体 9p 上整个区域的 lod 评分均呈阴性；作者假设了家庭内的异质性。
Schormair et al.（2008）在来自德国、奥地利、捷克共和国和加拿大的 2,458 名受影响个体和 4,749 名对照中确定了 RLS 与 PTPRD（601598）在 9p24-p23 的关联。主要在中枢神经系统表达的剪接变异体5-prime UTR中的两个孤立SNP显示出高度显着的P值（rs4626664, P（nominal/lambda- Corrected）= 5.91 x 10（-10），优势比= 1.44；rs1975197，P（标称/λ校正）= 5.81 x 10（-9），优势比= 1.31）。这 2 个关联信号相距 0.41 Mb，对应到 PTPRD 的内含子 8 和 10，位于 2 个孤立的连锁不平衡块内。序列分析显示，与参考序列相比，来自 RLS3 连锁家族的 9 名受影响个体、来自不排除与 RLS3 连锁的 RLS 家族的 3 名指示病例以及 1 名对照者中，PTPRD 的 35 个编码和 10 个非编码外显子没有突变。通过受影响个体的同胞风险估计的家族相对风险数字（lambda-S）均低于1.04，并且仅解释了原始RLS3连锁信号的一小部分。与RLS相关的SNP很常见，且效果较弱（rs4626664，比值比= 1.44，95％置信区间= 1.3至1.6；rs1975197，优势比 = 1.31，95% 置信区间 = 1.2 至 1.4）。Schormair et al.（2008）未能检测到该基因内具有强烈作用的稀有等位基因，可以解释连锁信号。2 个孤立信号的关联强化了 PTPRD 作为影响不宁腿综合征风险基因的证据。
Lohmann-Hedrich et al.（2008）报道了一个德国家庭，其RLS以常染色体显性遗传模式跨越了4代。疾病发病主要发生在儿童期或青少年期。连锁分析鉴定出染色体9p上的一个位点（D9S976和D9S2183之间所有标记的最大lod得分为3.60），该位点与RLS3相距约5 cM（2.3 Mb）。Lohmann-Hedrich et al.（2008）将该位点命名为RLS3*以区别于RLS3。12 名患者共享一个单倍型，其侧翼为 D9S974 和 D9S1118，位于 RLS3 着丝粒的 9.9 Mb 区域中。然而，11 名患者具有更大的单倍型，端粒延伸至 D9S2189，与 RLS3 基因座重叠。一些受影响的人同时患有精神疾病。
▼ 分子遗传学
Chen等人（2004）发现9p24-p22区域的3个基因没有突变，根据其位置和生理学，这些基因被认为是强RLS候选者：MPDZ（603785）、SLC1A1（133550）和KCNV2（607604） ）。
