MASA 综合征

智力低下、失语、拖拖拉拉的步态和拇指内收
痉挛性截瘫 1，X染色体连锁；SPG1
紧握拇指和智力低下
拇指，先天性紧闭，智力低下
拇指内收伴智力障碍
加雷斯-梅森综合征
崩溃综合症

MASA 综合征，也称为痉挛性截瘫-1（SPG1），是由编码 L1 细胞粘附分子（L1CAM）的基因突变引起的；308840）。

X染色体连锁导水管狭窄或脑积水（HSAS; 307000）是一种等位基因疾病。

▼ 说明

遗传性痉挛性截瘫（SPG）是一组临床和遗传多样性的疾病，其特征是进行性、通常严重的下肢痉挛；参见 Fink 等人（1996）和 Fink（1997）的评论。某些形式的 SPG 被认为“并不复杂”，即进行性痉挛是孤立发生的；其他的则被认为是“复杂的”，即进行性痉挛与其他神经系统特征一起发生。X染色体连锁、常染色体显性（见182600）和常染色体隐性（见270800）形式的SPG已被描述。

痉挛性截瘫-1通常被称为MASA综合征，该名称最初由Bianchine和Lewis（1974）提出，因为其主要临床特征可以用首字母缩略词MASA（智力低下、失语、拖慢步态和内收拇指）来概括。拖拖拉拉的步态可能是由下肢痉挛引起的，据报道，所有受影响的男性都有反射增强。拇指内收被认为是由拇长伸肌或短伸肌发育不全或缺失引起的。在受影响的男性中，言语开始延迟（Winter et al., 1989）。

有关孤立的 X染色体连锁先天性紧握拇指，请参阅 314100；有关常染色体内收拇指综合征，请参阅 201550。

X染色体连锁痉挛性截瘫的遗传异质性

其他形式的X染色体连锁痉挛性截瘫包括SPG2（312920），由髓磷脂蛋白脂蛋白基因（PLP1）突变引起；300401）；SPG16（300266），对应到Xq11.2-q23；和SPG34（300750），对应到Xq24-q25。

▼ 临床特征

Bianchine和Lewis（1974）描述了一个墨西哥裔美国人的亲属，其中3代4个同胞中有6名男性，其中1名女性有智力低下、失语、拖着步态和内收拇指（MASA）。除了该缩写所涵盖的特征外，患者还表现出体型较小、小头畸形、腰椎前凸过度以及下肢深部腱反射亢进。Bianchine 和 Lewis（1974）将 MASA 综合征与 X染色体连锁导水管狭窄（以先天性脑积水为特征）区分开来，因为他们的患者不存在这一特征。

Gareis 和 Mason（1984）描述了一个家族，其中 3 代有 6 名男性双侧紧握拇指，显然是由于缺乏拇短伸肌腱，并且有轻度智力障碍。2 名受影响患者的大脑 CT 扫描结果正常。Gareis和Mason（1984）提出，Edwards（1961）报告的一个家庭中的2个精神障碍兄弟患有X染色体连锁导水管狭窄并伴有“边界性”脑积水，可能患有这种疾病。Yeatman（1984）对 MASA 综合征进行了验证，他描述了一个家族，在 3 代中至少有 20 名受影响的男性。特征包括轻度智力低下、拇指屈曲内收、某些情况下食指屈曲内收、言语困难、脊柱前凸和下肢痉挛。

Kenwrick等人（1986）在X染色体连锁“复杂”痉挛性截瘫1型标题下报道了6名患有腿部痉挛性截瘫、反射亢进和足底伸肌反应的患者。此外，6名患者均存在智力低下，其中4名患者拇长伸肌缺失。作图显示与 Xq28 的连锁。Winter等人（1989）报道了一个MASA家族，2代中有3名男性患病。突出特征包括轻度精神发育迟滞、运动和语言发育迟缓、拇指内收、下肢痉挛和反射亢进、步态异常以及 1 名患者脊柱侧弯。与Xq28标记的紧密连锁被证明，类似于Kenwrick等人（1986）描述的家族中的疾病（参见MAPPING）。Winter等人（1989）回顾了Bianchine和Lewis（1974）、Gareis和Mason（1984）、Yeatman（1984）和Kenwrick等人（1986）报告的综合征的相似性，并认为它们都与MASA综合症。

Schrander-Stumpel 等人（1990）研究了一个家庭，其中叔叔和侄子都患有 MASA 综合征，叔叔的一位堂兄在 15 岁时死于先天性脑积水。叔叔和侄子患有巨头畸形、拇指弯曲和内收以及腿部痉挛性截瘫。脑部 CT 扫描显示侧脑室广泛增宽，第三脑室中度扩大。侧脑室形状不规则。Rietschel等（1991）强调了MASA综合征和X染色体连锁复杂性和纯粹遗传性痉挛性截瘫的临床变异性，并注意到综合征的重叠。他们的一名患者患有痉挛性截瘫和精神运动迟缓，但没有拇指内收。Straussberg等人（1991）描述了受影响的兄弟，他们表现出与Gareis和Mason（1984）和Yeatman（1984）报告的病例相似的临床特征。然而，他们认为 MASA 综合征与双侧紧握拇指的 X染色体连锁智力低下是分开的。

Fryns等（1991）报道了一个家族，其中3代以上有5名男性患有精神发育迟滞的神经系统异常，其严重程度和临床表现差异很大。两名同胞显然患有 HSAS，一名患有 MASA，两名患有痉挛性截瘫，智力处于边缘状态。在家庭内部，Fryns et al.（1991）指出，精神障碍越严重的患者，痉挛性麻痹就越严重。Fryns 等人（1992）报告了 2 个兄弟及其边缘受影响的母亲的病例。对这些青春期前病例的观察表明，由于逐渐出现的表现和神经系统体征，4岁之前的临床诊断很困难。

Kaepernick et al.（1994）描述了一个有表达女性的家庭。2 名专性携带者出现拇指内收，3 名女性（其中 2 名是专性携带者）出现学习问题或轻度智力低下，3 名专性携带者所生的女性出现脑积水并导致新生儿死亡。对 2 名拇指内收女性的淋巴细胞进行 X 失活分析表明，其中一个 X 染色体优先失活，表明非随机 X 失活可能是女性临床表达的原因。一名患者的内收拇指照片显示了紧握拇指和内收拇指之间的差异。Kaepernick et al.（1994）也阐述了成人脊柱前凸、圆肩和内旋手臂的典型姿势。

Schrander-Stumpel et al.（1994）提到“复杂性痉挛性截瘫、MASA综合征和X染色体连锁脑积水的谱系”，描述了DNA连锁分析在6个家系中的应用，说明了研究小分子的问题。家庭和遗传异质性这一事实不能被排除。Schrander-Stumpel 等人（1995）描述了这 6 个家族的临床谱。即使在家庭内部，变异性似乎也很大。他们认为，由于 90% 的患者存在拇指内收和痉挛性截瘫，因此这种情况在男性中可能表现为非特异性智力低下。

▼ 测绘

Kenwrick等人（1986）报道的X染色体连锁隐性痉挛性截瘫和智力低下家族在Xq28上与DXS15和DXS52有密切的连锁关系。Winter等人（1989）报道的MASA综合征家族显示出与相同标记的连锁，导致Winter等人（1989）得出结论，Kenwrick等人（1986）报道的疾病与MASA综合征相同。

Schrander-Stumpel 等人（1990）进行的连锁研究也显示了对 Xq28 的定位。与 F8C（300841）进行一次交叉，但未与 DXS52 和 DXS305 进行交叉，将该基因定位在血友病 A 基因座的同一侧，与 DXS52 和 DXS305 位于 F8C 的远端。由于MASA综合征患者的Xq28上存在相同的连锁关系，并且由于这些患者报告的脑部异常以及表亲发生先天性脑积水，Schrander-Stumpel等（1990）提出X染色体连锁导水管狭窄（HSAS；307000）和MASA综合征是等位基因疾病。

通过对一个 5 代西班牙裔家庭（其中 13 名男性和 1 名女性受影响）的连锁研究，Macias 等人（1992）证实了与 Xq28 区域的连锁，最大 Lod 得分为 3.01。在一个大的MASA家族中，Legius等人（1994）发现DXS52在零重组时的最大lod分数为6.37，在零重组时DXS305的最大lod分数为5.99。该疾病与 DXS455 之间存在交叉。Legius et al.（1994）指出，虽然连锁数据支持同一基因的突变可能导致该家族和其他一些家族中的 HSAS 和 MASA 的可能性，但该数据并不排除 Xq28 中的第二个基因负责其中一个家族的可能性。或其他家庭的其他综合症。

▼ 分子遗传学

Rosenthal等人（1992）对X染色体连锁脑积水L1CAM基因突变的论证表明，同一基因的突变可能是MASA综合征的原因。Jouet et al.（1994）和Vits et al.（1994）（308840.0004; 308840.0005）。

在2个家庭的受影响成员中，一个由Fryns等（1991）报道，另一个由Kaepernick等（1994）报道，其中多个成员表现出1型痉挛性截瘫、MASA综合征或X染色体连锁脑积水的特征特征由于导水管狭窄（307000），Ruiz等（1995）在L1CAM基因中发现了突变（分别为308840.0010和308840.0011）。Ruiz et al.（1995）评论说，同一家族内不同世代观察到的3种不同表型是同一突变的不同表达。

Fransen等（1995）指出，L1CAM突变家族的家族间和家族内变异性非常广泛，例如脑积水、MASA、SPG1和ACC（agenesis of corpus callosum；agenesis of corpus callosum；agenesis of corpus callosum；agenesis of corpus callosum；参见217990）可以出现在同一个家庭中。

▼ 命名法

由于L1CAM突变家族的表型变异性非常广泛，Fransen等（1995）提出用缩写CRASH来指代同一家族中发生的这种临床综合征，包括胼胝体发育不全、发育迟缓、拇指内收、痉挛性截瘫、和脑积水。痉挛性截瘫成分几乎总是并发其他特征，被称为痉挛性截瘫1型（SPG1）。脑积水成分（HSAS; 307000）几乎总是与其他特征复杂化，但并不总是 MASA 综合征的特征。

▼ 动物模型

Dahme et al.（1997）通过针对小鼠的L1cam基因创建了CRASH动物模型。与野生型小鼠相比，突变小鼠体型较小，对触觉和疼痛的敏感度较低，后腿显得无力且不协调。皮质脊髓束的尺寸减小，并且根据遗传背景，侧脑室常常增大。非髓鞘雪旺细胞形成与轴突无关的突起，并显示出与轴突的关联减少。